Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

Michellaminy, naftylisochinolinové alkaloidy s antivirovým účinkem

Jiří Patočka

Michellaminy byly izolovány z lián rodu Ancistrocladus (čeleď Ancistrocladaceae), které produkují i jiné naftylisochinolinové alkaloidy (Manfredi et al. 1991). Naftylisochinolinové alkaloidy tvoří početnou skupinu přírodních, biologicky aktivních látek, intenzivně studovaných jako potenciální léčiva nemocí způsobených viry či plasmodii.

Michellaminy jsou homogenní skupinou látek, lišících se jen nepatrně substituenty na základním skeletu tvořeném dvěma naftalenovými a dvěma isochinolinovými uskupeními. V jejich molekule jsou čtyři chirální centra, která umožňují vznik četných stereoisomerů. Bývají označovány jako michellaminové alkaloidy (White et al. 1999a). Mimo látek nalezených v přírodě, byly synteticky připraveny i další deriváty (Lang 2007) ve snaze najít látky lepších farmakologických vlastností (Upender et al. 1996; Cheng 2008).
Nejvýznamnější vlastností michellaminů je jejich antivirová účinnost, zejména jejich anti-HIV aktivita (Boyd et al. 1994) a anti-malarická aktivita. Biochemické studie ukázaly, že michellamin B inhibuje aktivitu reversní transkriptázy u HIV typu 1 i 2 a také aktivitu lidské DNApolymerázy alfa i beta (Supko, Malspeis 1995). Díky tomu působí michallamin B jak v časném stádiu životního cyklu HIV, tak i v pozdějším stadiu tím, že inhibuje buněčnou fůzi a vznik syncytií (McMahon et al. 1995). Bylo též prokázáno, že michellaminy inhibují proteinkinázu C (White et al. 1999), vykazují antioxidační aktivitu (White et al. 1999b) a inhibují lidskou lipooxygenázu krevních destiček (Deschamps et al, 2007). Byla vypracována metodika získávání těchto alkaloidů z Ancistrocladus korupensis (Hallock et al. 1994), která by mohla vést k přípravě dostatečného množství látek, potřebných pro zahájení experimentů in vitro resp. klinických studií, od nichž se očekávají nové možnosti terapie AIDS.

Literatura:
Boyd MR, Hallock YF, Cardellina JH 2nd, Manfredi KP, Blunt JW, McMahon JB, Buckheit RW Jr, Bringmann G, Schäffer M, Cragg GM, et al. Anti-HIV michellamines from Ancistrocladus korupensis. J Med Chem. 1994; 37: 1740-1745.
Deschamps JD, Gautschi JT, Whitman S, Johnson TA, Gassner NC, Crews P, Holman TR. Discovery of platelet-type 12-human lipoxygenase selective inhibitors by high-throughput screening of structurally diverse libraries. Bioorg Med Chem. 2007; 15: 6900-6908.
Hallock YF, Dai J, Bokesch HR, Dillah KB, Manfredi KP, Cardellina JH 2nd, Boyd
MR. Preparative separation of naphthyltetrahydroisoquinoline alkaloids from Ancistrocladus korupensis by centrifugal partition chromatography. J Chromatogr A. 1994; 688:83-88.
Cheng P, Huang N, Jiang ZY, Zhang Q, Zheng YT, Chen JJ,Zhang XM, Ma YB. 1-Aryl-tetrahydroisoquinoline analogs as active anti-HIV agents in vitro. Bioorg Med Chem Lett 2008; 18: 2475-2478.
Lang F. The total synthesis of dimethyl sulfomycinamate and synthesis of the anti-HIV agents michellamine A-C. Thesis, Boston College, 2007.
Manfredi KP, Blunt JW, Cardellina JH 2nd, McMahon JB, Pannell LL, Cragg GM, Boyd
MR. Novel alkaloids from the tropical plant Ancistrocladus abbreviatus inhibit cell
killing by HIV-1 and HIV-2. J Med Chem. 1991; 34: 3402-3405.
McMahon JB, Currens MJ, Gulakowski RJ, Buckheit RW Jr, Lackman-Smith C, Hallock YF, Boyd MR. Michellamine B, a novel plant alkaloid, inhibits human immunodeficiency virus-induced cell killing by at least two distinct mechanisms. Antimicrob Agents Chemother, 1995; 39: 484-488.
Supko JG, Malspeis L. Pharmacokinetics of michellamine B, a naphtylisoquinoline alkaloid with in vitro activity against human immunodeficiency virus type 1 and 2, in the mouse and dog. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 9-14.
Upender V, Pollart DJ, Liu J, Hobbs PD, Olsen C, Chao WR, Bowden B, Crase JL, Thomas DW, Pandey A, Lawson JA, Dawson MI. The synthesis and biological activity of two analogs the anti-HIV alkaloid michellamine B. J Heterocyclic Chem 1996; 33: 1371-1384.
White EL, Chao W, Ross LJ, Borhani DW, Hobbs PD, Upender V, Dawson MI. Michellamine Alkaloids Inhibit Protein Kinase C. Arch Biochem Biophys 1999a; 365: 25-30.
White EL, Ross LJ, Hobbs PD, Upender V, Dawson MI. Antioxidant activity of michellamine alkaloids. Anticancer Res. 1999b; 19: 1033-1035.