Discodermolid
Publikováno: Sobota, 31.05. 2008 - 09:06:26
Téma: prof Patočka


Discodermolid, další mořský toxin s protinádorovou aktivitou

Jiří Patočka

Bohatství života v oceánech je spojeno s nesčetnými chemickými látkami, které tyto formy života z nejrůznějších důvodů produkují. Mohou to být feromony, allomony, kairomony, toxiny apod. Velmi často se jedná o unikátní molekuly, dosud nikde jinde v přírodě nenalezené, které vykazují zajímavé biologické vlastnosti. Jejich praktické využití lze očekávat zejména v medicíně, ale je nutno si uvědomit, že od objevu takové látky a určení její struktury je k nějakému konkrétnímu léku dlouhá cesta. Přesto již takové příklady existují, jako např. ziconotid, neobyčejně silné analgetikum, inspirované jedem mořského plže, homolice Conus magus.



Bohatým zdrojem unikátních substancí jsou mořské houby, primitivní mnohobuněční, přisedle žijící živočichové, žijící v teplých mořích celého světa. Byly z nich již izolovány stovky látek, byla určena jejich chemická struktura a prošly biologickým screeningem. Informace o některých z nich lze nalézt i na serveru TOXICOLOGY, jako např. haterumalid, forboxazol nebo hemiasterlin. Další takovou látkou je také discodermolid, objevený v roce 1990 v mořské houbě Discodermia dissoluta, z oblasti Karibiku. Jedná se o vícesytný nenasycený alkohol s pyranovým kruhem a jednou amidickou skupinou (polyketid). Látka patří do skupiny inhibitory mikrotubulů a zasahují do dělení buňky tím, že brání depolymeraci tubulů, podobně jako paclitaxel nebo epothilony.
Discodermolid stabilizuje mikrotubuly ještě silněji než paclitaxel, inhibuje prolioferaci a zastavuje dělení buňky v G2 a v M-fázi. Lze jej proto považovat za potenciální lék na rakovinu, ale teprve další preklinické a klinické zkoušky ukáží, zda naděje vkládané do této látky budou naplněny. Látka byla již připravena synteticky v laboratoři a také její výroba ve velkém množství byla úspěšně odzkoušena, takže v případě jejího využití v medicíně bychom nebyli odkázáni na izolaci látky z přírodního materiálu. V houbě Discodermia dissoluta je ostatně množství discodermolidu docela malé. Objevitelům discodermolidu z Harbor Branch Oceanographic's Division of Biomedical Marine Research, biologovi Dr. Ross Longleymu a chemikovi Dr. Sarath Gunasekerovi, se podařilo z 434 g sušené mořské houby izolovat pouhých 7 mg látky.
Na základě slibných výsledků v preklinické fázi zkoušení, kdy discodermolid vykazoval protinádorovou aktivitu i u na rakovinné buněčné linie rezistentní proti ostatním známým léčivům, byly v roce 2004 zahájeny jeho klinické zkoušky. Teprve po jejich ukončení bude možno rozhodnout, zda tato mořská chemikálie rozšíří spektrum léčiv proti rakovině nebo zda v klinické praxi propadne.

Literatura
Kowalski RJ, Giannakakou P, Gunasekera SP, Longley RE, Day BW, Hamel E. The microtubule-stabilizing agent discodermolide competitively inhibits the binding of paclitaxel (Taxol) to tubulin polymers, enhances tubulin nucleation reactions more potently than paclitaxel, and inhibits the growth of paclitaxel-resistant cells. Mol Pharmacol 1997; 52: 613–622.
Martello LA, McDaid HM, Regl DL, et al. Taxol and discodermolide represent a synergistic drug combination in human carcinoma cell lines. Clin Cancer Res 2000; 6: 1978–1987.
Mita A, Lockhart AC, Chen TL, et al. A phase I pharmacokinetic (PK) trial of XAA296A (discodermolide) administered every 3 weeks to adult patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2004; 22: 2025.
Patočka J, Strunecká A, Stiborová M. Inhibitory mikrotubulů. Chem listy 2001; 95: 700-707,
http://www.chemicke-listy.cz/docs/full/archiv/2001/11-PDF/700-707.pdf
Sarath P. Gunasekera, Malika Gunasekera, Ross E. Longley, and Gayle K. Schulte Discodermolide: a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissoluta J. Org. Chem. 1990; 55: 4912 – 4915.
Smith AB, III, Freeze BS, Brouard I, Hirose T. A practical improvement, enhancing the large-scale synthesis of (+)-discodermolide: a third-generation approach. Org Lett 2003; 5: 4405–408
Smith AB, III, Kaufman MD, Beachamp TJ, LaMarche MJ, Arimoto H. Gram-scale synthesis of (+)-discodermolide. Org Lett 2000; 2: 1983.







Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
http://toxicology.cz

Tento článek najdete na adrese:
http://toxicology.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=172