Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Ziconotid

Ziconotid – lék inspirovaný jedem

Jiří Patočka

Ziconotid je syntetickým analogem ω-conotoxinu M-VII-A, přírodního toxického peptidu, který je součástí jedu homolice Conus magus. Homolice (Conus sp.), kterých žije přibližně 400 druhů, jsou mořští plži s pestrobarevnými ulitami, pro které je obdivuje spousta lidí. Mezi sběrateli lastur jsou homolice velmi oblíbené. Tvar jejich lastur je sice jednoduchý, kónický nebo dvoukónický, ale s neuvěřitelnými vzory a pestrou kresbou a neuvěřitelnou barevnou variabilitou. Do této skupiny patří i bezkonkurenčně nejpověstnější mušle mezi všemi lasturami, sen každého sběratele, známá jako „sláva moří“ (Conus gloriamaris). Byla popsána již v roce 1777, ale od té doby bylo známo jen několik exemplářů této lastury, a C. gloriamaris byl považován za mimořádně vzácný druh. Relativně nedávno byla objevena u Nové Guineje a Šalamounových ostrovů nová naleziště, takže sen o vlastnictví této mušle se přiblížil mnoha sběratelům.

     Méně je známo, že homolice představují smrtelné nebezpečí, jemuž ročně padnou za oběť desítky rybářů i náhodných sběratelů. Homolice jsou bezohlednými dravci a svou kořist, kterou tvoří ryby, měkkýši a červi, usmrcují dutou jedovou harpunou. Jedná se o přeměněnou radulu skrytou ve vysunovatelném chobotu na přední straně lastury, kterou vystřelují nebo vbodávají do své kořisti. Homolice funguje jako vysoce sofistikovaná chemická zbraň. Když homolice zpozoruje kořist nebo se chystá k obraně před nepřítelem, posune jednu ze svých harpun uložených v zásobníku a z jedové žlázy ji naplní jedem. Pak se chobot vysune, namíří a homolice ve vhodném okamžiku harpunu vystřelí. Jed homolic působí velmi rychle. Kořist ochromí téměř okamžitě. Jed některých druhů homolic je tak prudký, že dokáže v krátkém čase usmrtit i člověka.
      Biologicky účinnými látkami tohoto jedu jsou krátké peptidy zvané conotoxiny, působící jako nervové jedy. Zasahují do funkce různých typů iontových kanálů a blokují tak nervový přenos. Conotoxiny blokující napěťově řízené kalciové kanály typu N, představují novou skupinu látek ve farmakologii bolesti. Působí tak, že blokují chemické signály bolesti pronikající do míchy. Takovou látkou je i ω-conotoxin M-VII-A, polypeptid složený z 25 aminokyselin a se třemi disulfidickými můstky (H - Cys - Lys - Gly - Lys - Gly - Ala - Lys - Cys - Ser - Arg - Leu - Met - Tyr - Asp - Cys - Cys - Thr - Gly - Ser - Cys - Arg - Ser - Gly - Lys - Cys - NH2, disulfidické můstky: 1 - 16, 8 – 20 a 15 - 25 ) z jedu filipínské homolice Conus magus. Synteticky je tento peptid vyráběn pod názvem ziconotid a pod komerčním názvem Prialt se stal jedním z mála koncepčně zcela nových analgetik poslední doby.
     Již dlouho hledají badatelé na celém světě bezpečné analgetikum účinné jako morfin, ale bez jeho vedlejších účinků, zejména bez rizika závislosti. Možná, že ziconotid je takovým preparátem. Měl by ulevit od bolesti lidem, kteří nemohou brát opiáty, nebo jim už tyto tradiční prostředky na tišení bolestí nezabírají. Je to první lék inspirovaný prudkým toxinem mořských plžů homolic, jedem, který patří v živočišné říši mezi ty nejsilnější.

Literatura:
Klotz U. Ziconotide--a novel neuron-specific calcium channel blocker for the intrathecal treatment of severe chronic pain--a short review. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006; 44(10): 478-483.
Miljanich GP.Ziconotide: neuronal calcium channel blocker for treating severe chronic pain. Curr Med Chem. 2004; 11(23): 3029-3040.
Patocka J, Streda L. Protein biotoxins of military significance. Acta Medica (Hradec Kralove). 2006; 49(1): 3-11.
Webster LR, Fakata KL, Charapata S, Fisher R, MineHart M. Open-label, multicenter study of combined intrathecal morphine and ziconotide: addition of morphine in patients receiving ziconotide for severe chronic pain. Pain Med. 2008; 9(3): 282-290.
Xia Z, Chen Y, Zhu Y, Wang F, Xu X, Zhan J. Recombinant omega-conotoxin MVIIA possesses strong analgesic activity. BioDrugs. 2006; 20(5): 275-281.