Léky
proti rakovině na bázi inhibitorů Met receptoru
Petr Hanák
Podstatou rakoviny je nádorové bujení.
Buňka se začne nekontrolovaně dělit a celý proces vede exponenciální řadou ke
vzniku nádoru. Na úrovni molekul padá zodpovědnost za vznik rakoviny obvykle na
nějakou chybu – změnu některého proteinu, který je zapojen do signalizačních
kaskád regulujících buněčné dělení. Často se jedná o receptory pro určitý
růstový faktor, takže původně jde o molekuly, které plní v buňce užitečné
funkce související například s diferenciací tkání během embryonálního
vývoje organismu, hojením ran nebo s krvetvorbou.
Přesně tak to je
i v případě receptoru pro růstový faktor hepatocytů (hepatocyte growth
factor, HGF). Tento receptor -
tyrozinová kináza - byl pojmenován Met. Jeho jméno bylo odvozeno od methylové
skupiny N-methyl-N-nitro-nitrosoguanidinu, kterážto látka použitá
v pokusech vedla k jeho objevu. Vzhledem k tomu, že Met hraje
roli při vytváření obávaných metastáz, je nyní jeho jméno spojováno právě
s touto jeho vlastností.
Nádorové
onemocnění se podle nových poznatků začíná od určitého okamžiku podobat velké
řece, která na dohled od pobřeží začne vytvářet deltu a její řečiště se rozdělí
do několika ramen. Podobně jeden zmutovaný kinázový receptor od určité chvíle
nejenže předává chybný signál do buněčného jádra a vyvolává tak nekontrolované
dělení, ale zároveň fosforylací změní některé další kinázy nebo proteiny
z jejich signalizačních drah. Ty potom také začnou pracovat
nekontrolovaným způsobem. Navíc se tak rozbije jemná rovnováha různých
zpětnovazebných brzd, které drží celý systém regulace buněčného dělení na uzdě.
V praxi se taková víceproudnost projeví jako rezistence nemoci
k protinádorové léčbě.
Mezi tyrozinovými
kinázami, které mohou být zodpovědné za malignitu, má Met výsadní pozici
v tom nejhorším smyslu slova: ukázalo se, že u pacientů s maligně
transformovanou některou jinou tyrozinovou kinázou celkem dobře zabírají léky,
které například blokují jejich ligand (ligand je molekula, která se na receptor
váže). Reprezentanty takových látek jsou blokátory epidermálního růstového
faktoru – lék Iressa společnosti AstraZeneca nebo jiný přípravek, Tarceva od
firmy Genentech. Blokováním epidermálního růstového faktoru je vyřazena i
maligně transformovaná tyrozinová kináza – jeho receptor. U některých pacientů
je ale jejich nemoc k těmto
přípravkům rezistentní. Jsou to právě ti pacienti, u kterých byla prokázána
přítomnost další kopie genu pro Met. Na druhou stranu tento poznatek poskytl
poměrně jednoduché řešení. Rezistence na léčbu pomocí blokátorů epidermálního
růstového faktoru jde u těchto pacientů odstranit právě přidáním inhibitorů
Met.
Látky, které by
měly zasáhnout proti nádorově pozměněnému Met, spadají do několika kategorií. Zkoušejí
se „malé molekuly“, které se na Met váží a tím jej vyřazují. Další linií zásahu
by mohly představovat protilátky proti Met ale také protilátky proti jeho
ligandu – HGF. Nakonec by mělo dojít i na krátké úseky inhibitorové RNA (iRNA),
která vazbou s příslušnou mRNA zabraňuje proteosyntéze Met proteinu.
Jako
nejnadějnější se zatím jeví ony malé molekuly. Jejich vývoj se vydal dvěma
směry. První představují malé molekuly
blokující pouze Met. Druhou skupinou jsou látky, které kromě Met zasahují i
další nádorově pozměněné receptorové kinázy. Mohli bychom je nazvat
širokospektré – přehrazují hned několik ramen pomyslné delty, kterými postupuje
rakovina v pokročilé fázi.
Firma Exelixis
testuje dvě takové širokospektrální látky XL-880 a XL184. Nevýhodou
širokospektrých inhibitorů je, že se na molekule Met váží do vazebného místa
pro ATP. Existuje proto určitá obava z negativních vedlejších účinků.
Možná i proto společnost ArQule sází na látku inhibující výhradně Met. Její
preparát ARQ197 se váže na úplně jiném místě Met receptoru. Nic přitom nebrání
tomu, aby tento specifický inhibitor Met byl u konkrétních typů rakoviny použit
spolu s dalšími typy cytostatik a tak bylo také dosaženo efektu přehrazení
všech kanálů, kterými nemoc postupuje.
Literatura:
Cohen A, Leung C. O6-methylguanine-DNA methyltransferase activity and sensitivity to N-methyl-N'-nitro-nitrosoguanidine during human T-lymphocyte differentiation. Carcinogenesis. 1986; 7(11): 1877-1879.
Huang PH, Mukasa A, Bonavia R, Flynn RA, Brewer ZE, Cavenee WK, Furnari FB, White FM.Quantitative analysis of EGFRvIII cellular signaling networks reveals a combinatorial therapeutic strategy for glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104(31):12867-12872. Jarvis LM. One pill, many uses small molecules blocking the Met receptor could have an impact on a wide range of cancers Chemical & Engineering News 2007; 85(34): 15-23 .Kimball RF. A possible mechanism for an interaction between postreplication recombination repair and base misincorporation in mutation induction by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in Haemophilus influenzae. Mutat Res. 1980; 72(3): 347-359. Learn CA, Hatzell TL, Wikstrand CJ, Archer GE, Rich JN, Friedman AH, Friedman HS, Bigner DD, Sampson JH. Resistance to tyrosine kinase inhibition by mutant epidermal growth factor receptor variant III contributes to the neoplastic phenotype of glioblastoma multiforme. Clin Cancer Res 2004; 10(9): 3216-3224.
Long IS, Han K, Li, M Shirasawa S, Sasazuki T, Johnston M, Tsao M-S. Met Receptor Overexpression and Oncogenic Ki-ras Mutation Cooperate to Enhance Tumorigenicity of Colon Cancer Cells in Vivo Molecular Cancer Research 2003; 1: 393-401.
Mukohara T, Civiello G, Davis IJ., Taffaro ML., Christensen J, Fisher E, Johnson BE, Jänne PA. Inhibition of the Met Receptor in Mesothelioma Clinical Cancer Research 2005; 11: 8122-8130.