Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Toxikologie cholinergního fykotoxinu gymnodiminu

Toxikologie cholinergního fykotoxinu gymnodiminu

Jiří Patočka

Gymnodimin je biotoxin, který byl izolován v roce 1994 z ústřic Tiostrea chilensis = Ostrea chilensis sbíraných na východním pobřeží Jižního Ostrova Nového Zélandu. Po chemické stránce se jedná o unikátní spiroimin a jeho nález v často konzumovaných plodech moře byl provázen obavami, zda nemůže vyvolat masovou intoxikaci. Obavy se ještě prohloubily, když byl gymnodimin nalezen i v jiných druzích ústřic, sbíraných v letech 1993-1999. Ze 217 vzorků bylo na přítomnost gymnodiminu pozitivních 155 a jeho množství se pohybovalo od 14,8 do 23400 mikrogramů/kg. Je velmi pravděpodobné, že gymnodimin byl příčinou mnoha alimentárních otrav lidí, které byly v minulosti zaznamenány na pobřeží Nového Zélandu právě po požití ústřic. To vedlo k bližšímu zkoumání tohoto jedu. O tom, že výskyt jedu není přísně vázán jen na pobřežní vody kolem Nového Zélandu svědčí nedávný nález gymnodiminu v mořských organismech ulovených v Tunisu.

Ukázalo se, že podobně jako u jiných mlžů pochází jed z potravy a v těle ústřic se pouze akumuluje. Jeho zdrojem jsou zejména dinoflagellata Gymnodinium sp. Nedávno byl gymnodimin C izolován z řasy Karenia selliformis. Gymnodimin je proto řazen mezi fykotoxiny.
Kromě gymnodiminu byl izolován také gymnodimin B, který obsahuje na C-17 exocyklický methylen a allylickou hydroxylovou skupinou na C-18. Gymnodimin C je stereoisomerem gymnodiminu B na C-18. Synteticky byly připraveny další deriváty gymnodiminu.
Gymnodimin je vysoce toxická látka. Jeho akutní toxicita byla studována na myších a jeho LD₅₀ při i.p. podání byla 96 mikrogramů/kg. Zvířata hynula do 10 minut po injekci. Orální toxicita gymnodiminu je podstatně nižší (LD₅₀ = 755 mikrogramu/kg), ale i tak je to vysoká toxicita. Ještě nižší toxicita byla zaznamenána, když nebyl jed podáván do žaludku sondou, ale smísen s potravou. Za těchto podmínek byla LD₅₀ 7500 mikrogramu/kg. Preventivní podání fyzostigminu nebo neostigminu před podáním gymnodiminu mělo za následek snížení jeho toxicity. To svědčí o tom, že toxicita gymnodiminu je zprostředkována přes nikotinové receptory na nervosvalových spojích, takže gymnodimin lze také považovat za periferní neurotoxin cholinergního typu.
Relativně nízká toxicita gymnodiminu při podání do žaludku spolu s potravou snižuje riziko otravy lidí, ale zcela je neodstraňuje.
Literatura
Ahn Y, Cardenas GI, Yang J, Romo D. Studies toward gymnodimine: development of a single-pot Hua reaction for the synthesis of highly hindered cyclic imines. Org Lett. 2000; 3(5): 751-754.
Biré R, Krys S, Frémy JM, Dragacci S, Stirling D, Kharrat R. First evidence on occurrence of gymnodimine in clams from Tunisia. J Nat Toxins. 2002; 11(4): 269-275.
Johannes JW, Wenglowsky S, Kishi Y. Biomimetic macrocycle-forming Diels-Alder reaction of an iminium dienophile: synthetic studies directed toward gymnodimine. Org Lett. 2005; 7(18): 3997-4000.
Kong K, Moussa Z, Romo D. Studies toward a marine toxin immunogen: enantioselective synthesis of the spirocyclic imine of (-)-gymnodimine. Org Lett. 2005; 7(23): 5127-5130.
Miles CO, Wilkins AL, Stirling DJ, MacKenzie AL. Gymnodimine C, an isomer of gymnodimine B, from Karenia selliformis. J Agric Food Chem. 2003; 51(16) :4838-4840.
Miles CO, Wilkins AL, Stirling DJ, MacKenzie AL. New analogue of gymnodimine from a Gymnodinium species. J Agric Food Chem. 2000; 48(4): 1373-1376.
Munday R, Towers NR, Mackenzie L, Beuzenberg V, Holland PT, Miles CO. Acute toxicity of gymnodimine to mice. Toxicon. 2004; 44(2): 173-178.
White JD, Quaranta L, Wang G. Studies on the synthesis of (-)-gymnodimine. Subunit synthesis and coupling. J Org Chem. 2007; 72(5): 1717-1728.
White JD, Wang G, Quaranta L. Studies on the synthesis of gymnodimine. construction of the spiroimine portion via Diels-Alder cycloaddition. Org Lett. 2003 ;2 5;5(26): 4983-4986.
White JD, Wang G, Quaranta L. Studies on the synthesis of gymnodimine. Stereocontrolled construction of the tetrahydrofuran subunit. Org Lett. 2003; 5(22): 4109-4112.
Yang J, Cohn ST, Romo D. Studies toward (-)-gymnodimine: concise routes to the spirocyclic and tetrahydrofuran moieties. Org Lett. 2000; 2(6): 763-766.