Puwainafyciny:
Nová skupina lipoproteinových cyanotoxinů
Jiří
Patočka
Puwainafyciny jsou cyklické lipoproteinové cyanotoxiny, objevené v sinicích rodů Cylindrospermopsis a Anabaena. (Zapomělová et al., 2009). Ve své molekule obsahují velké množství neobvyklých aminokyselin, např. kyselinu 2-hydroxy-3-amino-4-methyl-tetradekanovou a dlouhý lipofilní uhlíkatý řetězec (Gregson et al., 2012; Mareš et al., 2014). Pomocí hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením a pomocí nukleární magnetické rezonance byla prokázána produkce kongenerů puwainafycinů F/G lišících se délkou lipofilního řetězce, tvořeného buď kyselinou 3-amino-2-hydroxy-4-methyl-dodekanovou nebo kyselinou 3-amino-2-hydroxy-4-methyl-tetradekanovou (Mareš et al., 2014).
Puwainafycin B
Sinice mají jedinečný biosyntetický aparát, schopný generovat obrovskou strukturální diverzitu různých sekundárních metabolitů (Tillett et al., 2000; Welker a von Dohren, 2006; Dittmann et al., 2013). Jejich vícedoménové enzymy jsou schopny vytvořit téměř nekonečný počet chemických struktur. Jsou to např. hepatotoxické mikrocystiny (Dittmann et al., 1997), nodulariny (Moffitt et al., 2004), cylindrospermopsiny (Mihali et al., 2008) či neurotoxické anatoxiny (Rantala-Ylinen et al., 2011) nebo saxitoxiny (Kellmann et al., 2008). To je důvod, proč jsou sinice předmětem intenzivního výzkumu a proč je biosyntéze sekundárních metabolitů věnována tak velká pozornost na obrovském množství univerzitních i průmyslově-výzkumných pracovišť (Jungblut et al., 2006).
Cyklické lipoproteiny jsou skupinou sekundárních metabolitů sinic, které jsou intenzivně studovány teprve v posledních letech. Ukazuje se, že mají řadu pozitivních farmakologických účinků, ale také řadu negativních, což vyvolává otázky ohledně jejich možné toxicity pro člověka (Hrouzek et al., 2012; Oftedal et al., 2012). Dosud bylo ze sinic izolováno kolem 100 strukturních variant cyklických lipopeptidů odvozených z několika základních struktur.
Peptidový cyklus může obsahovat čtyři aminokyselinové zbytky, jako v případě anabaenolysinů (Jokela et al., 2012), nebo až 14 aminokyselinových zbytků, jako u malevamidů (Horgen et al., 2000). Lipidická část molekuly může být tvořena modifikovanou mastnou kyselinou (FA) a připojena ke kruhu karboxylovou skupinou prostřednictvím tvorby peptidové vazby, jako u hassallidinů (Neuhof et al., 2005). Alternativně může být p-amino FA začleněna do cyklu dvěma peptidovými vazbami vytvořenými z karboxylové skupiny a p-aminoskupiny. Dosud bylo identifikováno asi 16 základních struktur sinicových β-amino FA lipopeptidů. Všechny vykazují širokou škálu bioaktivit včetně cytotoxicity, jako v případě laxafycinů (Frankmolle et al.,1992), hormothamninu A (Gerwick et al., 1992), minutissamidů (Kang et al., 2012; Vašíček et al., 2020), pahayokolidů ( An et al., 2007) a lyngbyacyklamidů (Maru et al., 2010). Mnohé z nich vykazují také protiplísňovou nebo antibakteriální aktivitu (Helms et al.,1988; Moon et al., 1992; Pergament a Carmeli, 1994; MacMillan et al., 2002; Stein, 2005; Plaza a Bewley, 2006; Zainuddin et al., 2009).
Literatura
An TY, Kumar TKS, Wang ML, Liu L, Lay JO, et al. Structures of pahayokolides A and B, cyclic peptides from a Lyngbya sp. J Nat Prod. 2007; 70: 730–735.
Dittmann E, Fever DP, Neilan BA. Cyanobacterial toxins: biosynthetic routes and evolutionary rous. FEMS Microbiol Rev 2013; 37: 23–43.
Dittmann E, Neilan BA, Erhard M, von Döhren H, Börner T. Insertional mutagenesis of a peptide synthetase gene that is responsible for hepatotoxin production in the cyanobacterium Microcystis aeruginosa PCC 7806. Mol Microbiol. 1997; 26(4): 779-87.
Frankmolle WP, Knubel G, Moore RE, Patterson GML antifungal cyclic-peptides from the terrestrial blue-green-alga Anabaena laxa. 2. structures of laxaphycin-A laxaphycin-B, laxaphycin-D and laxaphycin-E. J Antibiot. 1992; 45: 1458–1466.
Gerwick WH, Jiang ZD, Agarwal SK, Farmer BT. total structure of hormothamnin-A, a toxic cyclic undecapeptide from the tropical marine cyanobacterium Hormothamnion enteromorphoides . Tetrahedron 1992; 48: 2313–2324.
Gregson JM, Chen JL, Patterson GM, Moore RE. Structures of puwainaphycins A–E. Tetrahedron, 1992; 48(18): 3727-3734.
Helms GL, Moore RE, Niemczura WP, Patterson GML, Tomer KB, et al. Scytonemin-a, a novel calcium-antagonist from a blue-green-alga. J Org Chem. 1988; 53: 1298–1307.
Horgen FD, Yoshida WY, Scheuer PJ. Malevamides AC, nové depsipeptidy z mořské sinice Symploca laete-viridis . J Nat Prod. 2000; 63: 461-467.
Hrouzek P, Kuzma M, Černý J, Novák P, Fišer R, Simek P, Lukešová A, Kopecký J. The cyanobacterial cyclic lipopeptides puwainaphycins F/G are inducing necrosis via cell membrane permeabilization and subsequent unusual actin relocalization. Chem Res Toxicol. 2012; 25(6): 1203-1211.
Jokela J, Oftedal L, Herfindal L, Permi P, Wahlsten M, et al. Anabaenolysins, New Cytolytic Lipopeptides from Benthic Anabaena Cyanobacteria. Plos One 2020; 7.
Jungblut AD, Neilan BA. Molecular identification and evolution of the cyclic peptide hepatotoxins, microcystin and nodularin, synthetase genes in three orders of cyanobacteria. Arch Microbiol. 2006;185(2):107-714.
Kang HS, Sturdy M, Krunic A, Kim H, Shen Q, et al. Minutissamides E-L, antiproliferative cyclic lipodecapeptides from the cultured freshwater cyanobacterium cf. Anabaena sp. Bioorgan Med Chem. 2012; 20: 6134–6143.
Kellmann R, Mihali TK, Neilan BA. Identification of a saxitoxin biosynthesis gene with a history of frequent horizontal gene transfers. J Mol Evol. 2008; 67(5): 526-538
MacMillan JB, Ernst-Russell MA, de Ropp JS, Molinski TF. Lobocyclamides A-C, lipopeptides from a cryptic cyanobacterial mat containing Lyngbya confervoides. J Org Chem 2002; 67: 8210–8215.
Mareš J, Hájek J, Urajová P, Kopecký J, Hrouzek P. A hybrid non-ribosomal peptide/polyketide synthetase containing fatty-acyl ligase (FAAL) synthesizes the β-amino fatty acid lipopeptides puwainaphycins in the Cyanobacterium Cylindrospermum alatosporum. PLoS One. 2014; 9(11): e111904.
Maru N, Ohno O, Uemura D. Lyngbyacyclamides A and B, novel cytotoxic peptides from marine cyanobacteria Lyngbya sp. Tetrahedron Lett. 2010; 51: 6384–6387.
Mihali TK, Kellmann R, Muenchhoff J, Barrow KD, Neilan BA. Characterization of the gene cluster responsible for cylindrospermopsin biosynthesis. Appl Environ Microbiol. 2008; 74(3): 716-722.
Moffitt MC, Neilan BA. Characterization of the nodularin synthetase gene cluster and proposed theory of the evolution of cyanobacterial hepatotoxins. Appl Environ Microbiol. 2004; 70(11): 6353-6362.
Moon SS, Chen JL, Moore RE, Patterson GML. Calophycin, a fungicidal cyclic decapeptide from the terrestrial blue-green-alga Calothrix fusca . J Org Chem. 1992; 57: 1097–1103.
Neuhof T, Schmieder P, Preussel K, Dieckmann R, Pham H, et al. Hassallidin A, a glycosylated lipopeptide with antifungal activity from the cyanobacterium Hassallia sp. . J Nat Prod. 2005; 68: 695–700.
Oftedal L, Myhren L, Jokela J, Gausdal G, Sivonen K, Døskeland SO, Herfindal L. The lipopeptide toxins anabaenolysin A and B target biological membranes in a cholesterol-dependent manner. Biochim Biophys Acta. 2012; 1818(12): 3000-3009.
Pergament I, Carmeli S. Schizotrin-a - a novel antimicrobial cyclic peptide from a cyanobacterium. Tetrahedron Lett. 1994; 35: 8473–8476.
Plaza A, Bewley CA. Largamides A-H, Unusual Cyclic Peptides from the Marine Cyanobacterium Oscillatoria sp. J Org Chem 2006; 71(18): 5898-6907.
Rantala-Ylinen A, Känä S, Wang H, Rouhiainen L, Wahlsten M, Rizzi E, Berg K, Gugger M, Sivonen K. Anatoxin-a synthetase gene cluster of the cyanobacterium Anabaena sp. strain 37 and molecular methods to detect potential producers. Appl Environ Microbiol. 2011; 77(20): 7271-7278.
Stein T. Bacillus subtilis antibiotics: structures, syntheses and specific functions. Mol Microbiol. 2005; 56: 845–857.
Tillett D, Dittmann E, Erhard M, Von Döhren H, Börner T, Neilan BA. Structural organization of microcystin biosynthesis in Microcystis aeruginosa PCC7806: an integrated peptide–polyketide synthetase system. Chemistry Biology, 2000; 7(10): 753-764.
Vašíček O, Hájek J, Bláhová L, Hrouzek P, Babica p, Kubala L, Šindlerová L. Cyanobacterial lipopeptides puwainaphycins and minutissamides induce disruptive and pro-inflammatory processes in Caco-2 human intestinal barrier model. Harmful Algale 2020; 96: 101849.
Welker M, von Dohren H. Cyanobacterial peptides – Nature's own combinatorial biosynthesis . FEMS Microbiol Rev 2006; 30: 530-563.
Zainuddin EN, Jansen R, Nimtz M, Wray V, Preisitsch M, et al. Lyngbyazothrins A-D, Antimicrobial Cyclic Un-decapeptides from the Cultured Cyanobacterium Lyngbya sp. (vol 72, pg 1373, 2009). J Nat Prod 72: 2080–2080.
Zapomělová E, Jezberová J, Hrouzek P, Hisem D, Řeháková K, Komárková J. Polyphasic characterization of three strains of anabaena reniformis and aphanizomenon aphanizomenoides (cyanobacteria) and their reclassification to sphaerospermum gen. nov. (incl. Anabaena kisseleviana) (1). J Phycol. 2009; 45(6): 1363-1373.
