Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

Juliflorin

Jiří Patočka

Alkaloid juliflorin, bis-piperidinový derivát indolizinu, byl nalezen ve stromovitém keři Prosopis juliflora (Fabaceae, bobovité), původem z Jižní a Střední Ameriky.

V roce 1878 byl tento strom, známý ve své vlasti jako "mesquite", přivezen do Pákistánu , kde s ním byly prováděny pokusy se zalesněním pouště. Pokusy byly úspěšné a brzy se stal mesquite rychle obnovitelným zdrojem paliva, což v krajině chudé na stromy bylo velmi vítané. Jeho průměrná roční produkce činí 27 tun/hektar. Navíc se ukázalo, že jeho ořechy mohou být využívány jako krmivo pro zvířata. Introdukce mesquitu však má i stinné stránky. Velká množství semen, která si zachovávají svou klíčivost až deset let, napomáhají šíření tohoto vetřelce. Strom roste velmi rychle a fytotoxiny které uvolňuje, postupně ničí původní vegetaci. Biologická rozmanitost mesquitových plantáží je proto velmi nízká. Strom je schopen přežít i dlouhotrvající sucho. Má hluboko sahající kořenový systém, který dokáže získat vodu až z hloubek větších než 30 metrů. Také introdukce mesquitu do Jižní Afriky způsobila řadu problémů. I zde se strom začal nekontrolovaně šířit a nyní již pokrývá 1,8 milionů hektarů půdy severozápadních provincií, ničí pastviny a narušuje původní ekosystém. Jeden strom spotřebuje 40 až 50 litrů vody denně, ale na rozdíl od původní vegetace v buši ji vyžaduje i v obdobích sucha. Tím, že čerpá vodu z velkých hloubek, zhoršuje vodní bilanci krajiny.
Nyní se ukazuje, že mesquit by mohl být užitečný i jinak než jen rychlou produkcí biomasy vhodné pro spalování. Z listí rostliny izolovaný alkaloid juliflorin je nekompetitivním inhibitorem acetylcholinesterázy (I50 = 0,42 µM) a butyrylcholinesterázy (I50 = 0,12 µM). Studium molekulárního dockingu ukázalo, že interakce juliflorinu s aktivním centrem acetylcholinesterázy probíhá tak, že oba piperidinové kruhy se váží na aromatické hrdlo kavity a idolizinové jádro se vnoří hluboko až na její dno, kde je umístěno katalytické centrum enzymu. Vzniklý enzym-inhibitorový komplex je tak stabilizován hydrofobními a vodíkovými vazbami a π-π interakcemi. Farmakologický výzkum juliflorinu prokázal jeho spasmolytickou aktivitu na isolovaném jejunu králíka a blokování kalciových kanálů buněk. Již dříve bylo prokázáno, že juliflorin vykazuje antibakteriální aktivitu a nepříliš vysokou toxicitu (LD₅₀ 17.5 mg/kg pro myš, 33.1 mg/kg pro králíka, 24.1 mg/kg pro kuře a 18.284 mg/kg pro kuřecí embryo). Anticholinesterázová aktivita juliflorinu spolu s jeho schopností blokovat Ca²⁺-kanály neuronů a příznivý bezpečnostní profil testovaný na lidských neutrofilech, činí z tohoto alkaloidu vhodného kandidáta na nové léčivo Alzheimerovy nemoci.

Literatura
Ahmad A, Khan KA, Ahmad VU, Qazi S. Antibacterial Activity of Juliflorine Isolated from Prosopis juliflora. Planta Med. 52, 285-288, 1986.
Aqeel A, Khursheed AK, Viqaruddin A. Toxicological studies of the antimicrobial alkaloid juliflorine. Arzneimittelforschung. 41, 151-154, 1991.
Azevedo R. P. juliflora as a source of food and medicine for rural inhabitants in Rio Grande de Norte. The Current State of Knowledge on Prosopis juliflora; FAO (pag 397–402), 1988.
Choudhary MI, Nawaz SA, Zaheer-ul-Haq, Azim MK, Ghayur MN, Lodhi MA, Jalil S, Khalid A, Ahmed A, Rode BM, Atta-ur-Rahman, Gilani AU, Ahmad VU. Juliflorine: a potent natural peripheral anionic-site-binding inhibitor of acetylcholinesterase with calcium-channel blocking potential, a leading candidate for Alzheimer's disease therapy. Biochem Biophys Res Commun 332, 1171-1177, 2005.
CSIR Division of Water, Environment and Forestry Technology, The Environmental Impacts of Invading Alien Plants in South Africa (Pretoria, SA: Department of Water Affairs and Forestry). p. 4-9
Khatoon S. Pakistan’s Alien Forests. IUCN World Conservation, April 1997. p. 15
Khursheed AK, Arshad HF, Viqaruddin A, Sabiha Q, Sheikh AR, Tahir SH. In vitro studies of antidermatophytic activity of juliflorine and its screening as carcinogen in Salmonella/microsome test system. Arzneimittelforschung. 36, 17-19, 1986.
Redo MC, Rios JL, Villar A. A review of some antimicrobial compounds isolated from medicinal plants reported in the literature 1978-1988. Phytotherapy Res. 3, 117-125, 2006.