Ascomylactam
A
Jiří
Patočka
Ascomylactam A (AsA) je 13-členný makrocyklický alkaloid, izolovaný v roce 2019 jako sekundární metabolit endofytické houby Didymella sp. CYSK-4, rostoucí na mangrovech v Jihočínkém moři. Sekundární metabolity z mangrovových endofytických hub se ukázaly jako zajímavý a významný zdroj pro objevování nových léčiv, které mají vždy strukturální novost a významnou biologickou aktivitu (Zhang et al., 2006). Takovou látkou je i AsA.
AsA je analog dekahydrofluorenu s tetracyklickou kostrou fúzovanou s 13člennou makrocyklickou skupinou. Má cytostatické účinky a účinně potlačuje růst buněčných linií odvozených z různých lidských tkání, včetně MDA-MB-435, HepG2, HCT116 a NCI-H460 (Chen et al., 2019). Významným zjištěním je fakt, že AsA může inhibovat proliferaci buněk rakoviny plic a potlačovat růst nádorových buněk v myších modelech xenoštěpů bez zjevné toxicity. Další studie odhalily, že léčba AsA vedla k intracelulární produkci ROS, regulaci dráhy Akt/Cyclin D1/Rb a zastavení fáze buněčného cyklu G1/S, což může být základním mechanismem protinádorové aktivity AsA in vitro a in vivo (Wang et al., 2020).
Protinádorový účinek AsA proti plicní rakovině je významný z toho důvodu, že rakovina plic je druhým nejčastěji diagnostikovaným maligním nádorem u mužů a žen a je jednou z hlavních příčin úmrtí na rakovinu na světě. V roce 2017 bylo odhadováno 1,5 milionu nových případů rakoviny trachey, bronchů a plic (TBL), s přibližně 1,3 milionu úmrtí mužů a 596 000 úmrtí žen ve 195 zemích (Fitzmaurice et a., 2019). Kromě toho pouze 19% všech pacientů s rakovinou plic přežilo po dobu 5 let v období 2009–2015 (siřel et al., 2020). Bylo zjištěno, že přibližně 85% pacientů má skupinu histologických podtypů souhrnně známých jako nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), který zahrnuje zejména adenokarcinom plic (LUAD) a karcinom plicních spinocelulárních buněk (LUSC) (Molina et al., 2008). Přestože se terapie za posledních 20 let posunula z empirického používání cytotoxických terapií k efektivnější cílené léčbě, ke spokojenosti je daleko. Téměř všechny případy plicní rakoviny se totiž znovu opakují po mediánu přibližně 10 měsíců od zahájení léčby (Herbst et al., 2018). Objev a vývoj nových látek s nízkou toxicitou jako je AsA je proto terapeutickou výzvou v léčbě NSCLC, i když od objevu účinné látky k jejímu klinickému využití vede dlouhá cesta.
Literatura
Fitzmaurice C, Abate D, Abbasi N, Abbastabar H et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017. JAMA Oncol. 2019; 5: 1749. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2996.
Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature. 2018 Jan 24; 553(7689): 446-454. doi: 10.1038/nature25183. PMID: 29364287.
Chen Y, Liu Z, Huang Y, Liu L, He J, Wang L, Yuan J, She Z. Ascomylactams A-C, Cytotoxic 12- or 13-Membered-Ring Macrocyclic Alkaloids Isolated from the Mangrove Endophytic Fungus Didymella sp. CYSK-4, and Structure Revisions of Phomapyrrolidones A and C. J Nat Prod. 2019; 82(7): 1752-1758. doi: 10.1021/acs.jnatprod.8b00918. Epub 2019 Jun 28. PMID: 31251621.
Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clin Proc. 2008; 83(5): 584-594. doi: 10.4065/83.5.584. PMID: 18452692; PMCID: PMC2718421.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70(1): 7-30. doi: 10.3322/caac.21590. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31912902.
Wang L, Huang Y, Huang CH, et al. A Marine Alkaloid, Ascomylactam A, Suppresses Lung Tumorigenesis via Inducing Cell Cycle G1/S Arrest through ROS/Akt/Rb Pathway. Mar Drugs. 2020; 18(10): 494. doi:10.3390/md18100494
Zhang HW, Song YC, Tan RX. Biology and chemistry of endophytes. Nat Prod Rep. 2006; 23(5): 753-771. doi: 10.1039/b609472b. Epub 2006 Aug 16. Erratum in: Nat Prod Rep. 2006; 23(5): 828-829. PMID: 17003908.
