Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

Combretastatin A-4

Jiří Patočka

Combretastatin A-4, fenolický derivát stilbenu, byl nalezen v roce 1982 profesorem G. R. Pettitem v kůře jihoafrické vrby Combretum caffrum. Při klinickém testování látky v Cancer Research Institute na Arizonské státní univerzitě v USA bylo zjištěno, že látka má silné protinádorové účinky a je vhodná pro terapii některých druhů rakoviny. Odvar z kůry této vrby byl po staletí používán domorodými kmeny Zulů jako tonizující nápoj. Moderní medicína si od něj slibuje, že by mohl pomoci léčit některé formy solidních nádorů. Preklinické zkoušky a prvé klinické studie naznačují, že by mohlo jít o nadějné a bezpečné protirakovinné léčivo. Po chemické stránce je látka poměrně jednoduchá a její syntetická příprava proto není problémem.

Laboratorní testy ukázaly, že nový lék pracuje na principu zabránění přenosu kyslíku k maligním nádorům, a to snížením přívodu krve. Tumory potřebují pro svůj růst velké množství krve, proto dochází k jejich masivní vaskularizaci. Látky schopné vaskularizaci potlačit, mohou najít uplatnění v terapii rakoviny. Právě takové účinky má combretastatin. Krevní přítok k tumorům se výrazně snížil již za 4-6 hodin po jeho podání a zabránil tak výživě nádorů a tím i jejich růstu. Okolní nenádorová tkáň zůstává nedotčena. Terapie nádorů combretastatinem by mohla být kombinována s ostatními protinádorovými léky jako je např. karboplatina, cisplatina, vinblastin a podobně, resp. ještě s ozářením, což by dále rozšířilo jejho použitelnost v medicíně.
Mechanismus protinádorového účinku combretastatinu spočívá v jeho vazbě na tubulin, který je součástí cytoskeletu, a zabránění jeho depolymerace. Je tedy podobný jako u taxanových derivátů, ale protože příprava combretastatinu na rozdíl od výroby paclitaxelu je jednoduchá a levná, nové léčivo by mohlo najít široké uplatnění. Současná cena je 220 US dolarů za 1 kg substance. Dosavadní studie potvrdily, že combretastatin účinkuje při různých typech rakoviny, včetně rakoviny střev, plic, jater a prsou.
Struktura combretastatinu se stala modelem pro syntetickou přípravu derivátů a analogů, z nichž mnohé také vykazují protinádorové účinky.

Literatura
Attard G, Greystoke A, Kaye S, De Bono J. Update on tubulin-binding agents. Pathol Biol (Paris). 2006;54(2): 72-84.
Bellina F, Cauteruccio S, Monti S, Rossi R. Novel imidazole-based combretastatin A-4 analogues: evaluation of their in vitro antitumor activity and molecular modeling study of their binding to the colchicine site of tubulin. Bioorg Med Chem Lett. 2006; 16(22): 5757-5762.
Kador PF, Blessing K, Randazzo J, Makita J, Wyman M. Evaluation of the vascular targeting agent combretastatin a-4 prodrug on retina neovascularization in the galactose-fed dog. J Ocul Pharmacol Ther. 2007; 23(2): 132-142.
Kerr DJ, Hamel E, Jung MK, Flynn BL. The concise synthesis of chalcone, indanone and indenone analogues of combretastatin A4. Bioorg Med Chem. 2007; 15(9): 3290-3298.
Ley CD, Horsman MR, Kristjansen PE. Early effects of combretastatin-A4 disodium phosphate on tumor perfusion and interstitial fluid pressure. Neoplasia. 2007; 9(2): 108-112.
Pettit GR, Cragg GM, Singh SB.. "Antineoplastic agents, 122. Constituents of Combretum caffrum". Journal of Natural Products 1987, 50 (3): 386-391.