Diazachinomyciny: pomohou v boji s
rezistentními kmeny Mycobacterium
tuberculosis?
Jiří Patočka
Diazachinomyciny jsou chinoidní diaza-anthracenová antibiotika z půdních kmenů bakterie Streptococcus sp. objevená japonskými autory při screeningu přírodních látek s antifolátovým účinkem (Omura et al., 1982, 1983). Tato antibiotika jsou účinná proti gram-pozitivním bakteriím. Diazachinomycin A inhibuje růst gram-pozitivních bakterií (MIC: 3.13–50 µg/ml) a výjimkou bakterií rodu Bacillus. Je cytotoxický, IC50 = 0.86 µg/ml (Vero cells) a 0.23 µg/ml (Raji cells), jeho akutní toxicita pro myš (i.p.) má velikost LD50 = 100 mg/kg.
Diazachinomycin D
V přírodě nalezené diazachinomyciny jsou congenery 3,7‐Dimethyl‐pyrido[3,2‐g]chinolin ‐2,5,8,10(1H,9H)‐tetronu, substiuované v polohách 4 a 5 různě dlouhými alkyly. Např. diazachinomycin A: 4,5-dipropyl, diazachinomycin E: 4,5-diamyl, diazachinomycin E: 4-propyl-5-amyl apod. Congenery A - D byly izolovány z terestriálních streptokoků, congenery E - G z mořských streptokoků (Mullowney et al., 2014).
Diazachinomyciny jsou silnými inhibotory thimidylátsyntázy u gram-pozitivních bakterií a jsou velmi účinnými inhibitory růstu M. tuberculosis, včetně rezistentních kmenů (Mullowney et al., 2015). Světová zdravotnická organizace odhadovala v roce 2013, že v důsledku infekce tuberkulózou bylo zaznamenáno 1,5 milionu úmrtí a bylo hlášeno 9,0 milionu nových případů (WHO, 2014). Nejzávažnějším ohrožením naší populace jsou kmeny Mycobacterium tuberculosis (MDR- a XDR-TB), které jsou rezistentní k léčebným režimům první a druhé linie a v roce 2013 vyústily v 210 000 úmrtí (480 000 hlášených infekcí) (Dorman a Chaisson, 2007; Fischbach a Walsh, 2009). Tuberkulóza je onemocnění, které postihuje převážně znevýhodněné populace v rozvojovém světě. Nemoc se rychle šíří a terapie je pro většinu obyvatelstva nedostupná. Hledání nových, levných a dostupných léčiv je proto trvalým zájmem medicíny (Dong et al., 2017).
Literatura
Dong M, Pfeiffer B, Altmann KH. Recent developments in natural product-based drug discovery for tuberculosis. Drug Discovery Today, 2017; 22(3): 585-591.
Dorman SE, Chaisson RE. From magic bullets back to the magic mountain: the rise of extensively drug-resistant tuberculosis. Nat Med. 2007; 13: 295–298.
Fischbach MA, Walsh CT. Antibiotics for emerging pathogens. Science. 2009; 325: 1089–1093.
Iwai Y, Hinotozawa K, Tanaka H, Takahashi Y, Nakagawa A. OM 704A, a new antibiotic active against Gram-positive bacteria produced by Streptomyces sp. J. Antibiotics, 1982; 35: 1425-1429.
Mullowney MW, Hwang CH, Newsome AG, Wei X, Tanouye U, Wan B, Carlson S, Barranis NJ, Ó hAinmhire E, Chen WL, Krishnamoorty K, White J, Blair R, Lee H, Burdette JE, Rathod PK, Parish T, Cho S, Franzbalu SG, Murphy BT. Diaza-anthracene Antibiotics from a Freshwater-Derived Actinomycete with Selective Antibacterial Activity toward Mycobacterium tuberculosis. ACS infectious diseases, 2015; 1(4): 168-174.
Mullowney MW, Ó hAinmhire E, Shaikh A, Wei X, Tanouye U, Santarsiero BD, Burdette JE, Murphy BT. Diazaquinomycins E–G, Novel Diaza-Anthracene Analogs from a Marine-Derived Streptomyces sp. Marine Drugs, 2014; 12(6): 3574-3586.
Omura Y, Nakagawa A, Aoyama H, Hinotozawa K, Sang H. The structures of diazaquinomycins A and B, new antibiotic metabolites. Tetrahedron Lett. 1983; 24: 3643 - 3646.
WHO, Global Tuberculosis Report – 2014. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2014.
