Bioaktivní
látky mořských hub: Barettin a 8,9-dihydrobarettin
Jiří
Patočka
Barettin (cyklo [(6-brom-8-en-tryptofan) arginin]), a 8,9-dihydrobarettin (cyklo [(6-bromotryptofan) arginin]) jsou malé peptidy nalezené v mořské houbě Geodia barretti. Sloučeniny byly izolovány v čisté formě a jejich struktury byly stanoveny pomocí hmotnostní spektrometrie, NMR a kvantitativní analýzy aminokyselin. Předpokládá se, že tyto bromované diketopiperazinové cyklické dipeptidy jsou součástí chemické obrany houby a brání jejímu osídlení nasedajícími organismy (antifouling effect). Tato teorie je podpořena skutečností, že barettin se nalézá ve vodě s živými vzorky G. barretti v koncentracích, které zcela zabraňují usazování svijonožců (Jonsson a Bohlin, 2004). O tom, že barettin a 8,9-dihydrobarettin nemusí být jedinými antifoulingovými substancemi mořské houby G. barretti svědčí nález dalšího dibromovaného cyklopeptidu, bromobenzisoxazolon-barettinu (cyklo [6-brom-8- (6-brombenzoxazol-3 (lH) -on-8-hydroxytryptofan] ze stejného zdroje, jehož hodnota EC50 pro inhibici osídlení larvami svijonožce Balanus improvisus byla pouhých 15 nM (Hedner et al., 2008).
Když byly tyto dva cyklické peptidy přidány do ochranné barvy, kterou se natírají lodě, aby na nich nerostly mořské organismy (antifoulig paints), dokázaly již v koncentracích 0,1 % (barretin) a 0,01 % (8,9-dihydrobarretin) účinně redukovat růst svijonožce Balanus improvisus a slávek jedlých (Mytilus edulis) (Sjögren et al., 2004).
Významnou inhibici osídlení mořské houby Geodia baretti svojonožci vykazovaly i některé synteticky připravené kongenery barettinu, když byly přidány do vody ve které houba rostla. Samotný barettin měl pro larvy svijonožce Balanus improvisus velikost inhibiční konstanty EC50 0,9 µM a některé kongenery byly dokonce ještě účinnější než barettin, např. benzo [g] dipodazin měl hodnotu EC50 0,034 µM (Sjögren et al., 2006). Hedner se spolupracovníky (2006) prokázali, že barettin a jeho kongenery mají afinitu k lidským seroroninovým receptorům. Barettin selektivně interagoval se serotoninovými receptory 5-HT2A, 5-HT2C a 5-HT4 v koncentracích blízkých koncentraci endogenního serotoninu, přičemž odpovídající hodnoty Ki byly 1,93, 0,34 a 1,91 µM. 8,9-Dihydrobarettin interagoval výhradně s 5-HT2C receptorem s hodnotou Ki 4,63 µM, ale neměl žádnou afinitu k 5-HT2A ani k 5-HT4 receptorům, což naznačuje, že dvojná vazba mezi tryptofanem a argininovým zbytkem hraje důležitou roli při interakci s receptorovými proteiny.
Předpokládá se, že chemická obrana mořské houby G. baretti před znečišťujícím osídlením jinými mořskými organismy zahrnuje synergický účinek, kdy jedním z molekulárních cílů je receptor 5-HT. Odebíráním vzorků vody in situ v okolí těchto mořských hub v hloubce 120 m pomocí dálkově ovládaného vozidla ukázalo, že houba uvolňuje barettin a 8,9-dihydrobarettin do okolní vody a vytváří tak kolem sebe oblak chemických obranných látek odrazujících všechny zájemce o osídlení (Sjögren et al., 2011).
Vypadá to, že studium barettinu může ještě přinést četná překvapení. Lind se spolupracovníky (2013), zjistili, že barettin vykazoval silnou antioxidační aktivitu v biochemických testech, stejně jako v testu buněčné peroxidace buněk. Debromovaný syntetický analog barettinu však tuto aktivitu nevykazoval, což naznačuje, že přítomnost bromu v molekule barettinu je důležitá pro biologickou aktivitu. Barettin byl také schopen inhibovat sekreci zánětlivých cytokinů IL-lp a TNFa z buněk THP-1 stimulovaných LPS. Tato kombinace protizánětlivých a antioxidačních aktivit by mohla naznačovat, že barettin má ateroprotektivní účinek a může proto být zajímavým produktem, který zabraňuje rozvoji aterosklerózy.
Barettin a 8,9-dihydrobarettin vykazovaly významnou reverzibilní nekompetitivní inhibici acetylcholinesterázy s inhibičními konstantami (Ki) 29 a 19 µM pro enzym z elektrického úhoře. Tyto aktivity jsou srovnatelné s jinými přírodními inhibitory acetylcholinesterázy mořského původu. Na základě těchto výsledků byla navržena a připravena knihovna 22 zjednodušených syntetických analogů, která zkoumala roli bromovaného indolu, který je společný všem izolovaným sloučeninám. Ze studie strukturní aktivity se ukázalo, že bromovaný indolový motiv není dostatečný k vytvoření vysoké inhibiční aktivity k acetylcholinesteráze, i když je kombinován s přírodními kationtovými ligandy pro aktivní místo acetylcholinesterázy. Přírodní sloučeniny byly rovněž testovány na inhibiční aktivitu k butyrylcholinesteráze a ukázaly se, že vykazují srovnatelné aktivity. Studie ukazuje, že jak barettin, tak i 8,9-dihydrobarettin vykazují i další bioaktivity, které mohou pomoci vysvětlit jejich biologickou úlohu v produkčním organismu (Olsen et al., 2016).
Literatura
Hedner E, Sjögren M, Frändberg PA, Johansson T, Göransson U, Dahlström M, Jonsson P, Nyberg F, Bohlin L. Brominated cyclodipeptides from the marine sponge Geodia barretti as selective 5-HT ligands. J Nat Prod. 2006; 69(10): 1421-1424.
Hedner E, Sjögren M, Hodzic S, Andersson R, Göransson U, Jonsson PR, Bohlin L. Antifouling activity of a dibrominated cyclopeptide from the marine sponge Geodia barretti. J Nat Prod. 2008; 71(3): 330-333.
Jonsson PR, Bohlin L. Antifouling activity of brominated cyclopeptides from the marine sponge Geodia barretti. J Nat Prod. 2004; 67(3): 368-372.
Lind KF, Hansen E, Østerud B, Eilertsen KE, Bayer A, Engqvist M, Leszczak K, Jørgensen TØ, Andersen JH. Antioxidant and anti-inflammatory activities of barettin. Mar Drugs. 2013; 11(7): 2655-2666.
Olsen EK, Hansen E, W K Moodie L, Isaksson J, Sepčiæ K, Cergolj M, Svenson J, Andersen JH. Marine AChE inhibitors isolated from Geodia barretti: natural compounds and their synthetic analogs. Org Biomol Chem. 2016; 14(5): 1629-1640.
Sjögren M, Dahlström M, Göransson U, Jonsson PR, Bohlin L. Recruitment in the field of Balanus improvisus and Mytilus edulis in response to the antifouling cyclopeptides barettin and 8,9-dihydrobarettin from the marine sponge Geodia barretti. Biofouling. 2004; 20(6): 291-297.
Sjögren M, Johnson AL, Hedner E, Dahlström M, Göransson U, Shirani H, Bergman J, Jonsson PR, Bohlin L. Antifouling activity of synthesized peptide analogs of the sponge metabolite barettin. Peptides. 2006; 27(9): 2058-2064.
Sjögren M, Jonsson PR, Dahlström M, Lundälv T, Burman R, Göransson U, Bohlin L. Two brominated cyclic dipeptides released by the coldwater marine sponge Geodia barretti act in synergy as chemical defense. J Nat Prod. 2011; 74(3): 449-54.
