Bioaktivní látky bakterií: Staurosporin
Publikováno: Čtvrtek, 18.01. 2018 - 08:55:11
Téma: prof Patočka


Bioaktivní látky bakterií: Staurosporin

Jiří Patočka

     Staurosporin  je alkaloid bis-indolové struktury, který byl v roce 1977 izolován z bakterie Streptomyces staurosporeus (Omura et al., 1977). Chemická struktura staurosporinu byla objasněna rentgenovou analýzou monokrystalu a jeho absolutní stereochemická konfigurace byla objasněna v roce 1994 (Funato et al., 1994). Bylo zjištěno, že staurosporin má četné biologické aktivity, od antifungálních až po antihypertenzní.  



     Hlavní biologickou aktivitou staurosporinu je inhibice protein kináz prostřednictvím prevence vazby ATP na kinázu (Rüegg a Burgess, 1989). Toho je dosaženo silnější afinitou staurosporinu k ATP-vazebnému místu na kináze. Jeho afinita ke kinázám je vysoká, ale jeho selektivita je nízká (Karaman et al., 2008; Tanramluk et al., 2009). Tento nedostatek specifičnosti vyloučil klinické využití staurosporinu, který se však stal cenným molekulárním nástrojem. Ve výzkumu se staurosporin používá k indukci apoptózy, i když mechanismus toho děje pořád není úplně objasněn (Nan et al., 2014; del Solar et al., 2015). Jednou z možností, jak staurosporin indukuje apoptózu, je aktivace kaspázy-3 (Bruno et al., 1992; Chae et al., 2000).
     Nízká selektivita staurosporinu a s tím spojená vysoká toxicita pro zdravé buňky vedla k vyloučení tohoto léčiva z klinického použití, ale novější výzkumy ukazují, že tento problém je řešitelný např. zapouzdřením staurosporinu do nanočástic lipozomu (Mukthavaram et al., 2013), úpravou pH maligních buněk (Pellegrini et al., 2012) nebo syntézou nových analogů s příznivější farmakokinetikou a farmakodynamikou (Li et al., 2011; Park et al., 2013; Gallala et al., 2015). Výsledkem takového vývoje je např. již v praxi používaný derivát staurosporinu nazvaný midostaurin (Anonym, 2016).
Literatura
Anonym. Midostaurin + Chemo Ups AML Survival. Cancer Discov. 2016; 6(2): OF2. 
Bruno S, Ardelt B, Skierski JS, Traganos F, Darzynkiewicz Z. Different effects of staurosporine, an inhibitor of protein kinases, on the cell cycle and chromatin structure of normal and leukemic lymphocytes. Cancer Res. 1992; 52: 470-473. 
del Solar V, Lizardo DY, Li N, Hurst JJ, Brais CJ, Atilla-Gokcumen GE. Differential Regulation of Specific Sphingolipids in Colon Cancer Cells during Staurosporine-Induced Apoptosis. Chem Biol. 2015; 22(12): 1662-1670.
Funato N, Takayanagi H, Konda Y, Toda Y, Harigaya Y, Omura S. Absolute configuration of staurosporine by X-ray analysis". Tetrahedron Lett. 1994; 35(8): 1251–1254.
Gallala H, Winter J, Veit N, Nowak M, Perner S, Courts C, Kraus D, Janzen V, Probstmeier R. Staurosporine analogs promote distinct patterns of process outgrowth and polyploidy in small cell lung carcinoma cells. Tumour Biol. 2015; 36(4): 2725-2735.
Chae HJ, Kang JS, Byun JO, Han KS, Kim DU, Oh SM, Kim HM, Chae SW, Kim HR (2000). Molecular mechanism of staurosporine-induced apoptosis in osteoblasts. Pharmacol Res. 2000; 42(4): 373–381. 
Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, Gallant P, Atteridge CE, Campbell BT, Chan KW, Ciceri P, Davis MI, Edeen PT, Faraoni R, Floyd M, Hunt JP, Lockhart DJ, Milanov ZV, Morrison MJ, Pallares G, Patel HK, Pritchard S, Wodicka LM, Zarrinkar PP. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2008; 26(1): 127–132. 
Li XB, Tang JS, Gao H, Ding R, Li J, Hong K, Yao XS. A new staurosporine analog from Actinomycetes Streptomyces sp. (172614). J Asian Nat Prod Res. 2011; 13(8): 765-769.
Mukthavaram R, Jiang p, Saklecha R, Simbery D, Bharati I, Nomura N, Chao Y, Pastorino S. High-efficiency liposomal encapsulation of a tyrosine kinase inhibitor leads to improved in vivo toxicity and tumor response profile. Int J Nanomed. 2013; 8(1): 3991–4006.
Nan YN, Zhu JY, Tan Y, Zhang Q, Jia W, Hua Q. Staurosporine induced apoptosis 
rapidly downregulates TDP- 43 in glioma cells. Asian Pac J Cancer Prev.
2014; 15(8): 3575-3579.
Omura S, Iwai Y, Hirano A, Nakagawa A, Awaya J, Tsuchiya H, Takahashi Y, Masuma R A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization. J Antibiot. 1977; 30(4): 275–282.
Park BS, Abdel-Azeem AZ, Al-Sanea MM, Yoo KH, Tae JS, Lee SH. Staurosporine analogues from microbial and synthetic sources and their biological activities. Curr Med Chem. 2013; 20(31): 3872-3902.
Pellegrini L, Pucci B, Villanova L, Marino ML, Marfe G, Sansone L, Vernucci E,
Bellizzi D, Reali V, Fini M, Russo MA, Tafani M. SIRT3 protects from hypoxia and 
staurosporine-mediated cell death by maintaining mitochondrial membrane potential
and intracellular pH. Cell Death Differ. 2012; 19(11): 1815-1825.
Rüegg UT, Burgess GM. Staurosporine, K-252 and UCN-01: potent but nonspecific inhibitors of protein kinases. Trends  Pharmacol Sci. 1989; 10(6): 218-220.
Tanramluk D, Schreyer A, Pitt WR, Blundell TL. On the origins of enzyme inhibitor selectivity and promiscuity: a case study of protein kinase binding to staurosporine. Chem Biol Drug Des. 2009; 74(1): 16–24. 






Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
http://toxicology.cz

Tento článek najdete na adrese:
http://toxicology.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=1034