Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

LINEZOLID

"Vlajková loď" oxazolidinových antibiotik

Jiří Patočka

V roce 1976 byla popsána skupina chemických látek charakterizovaná jako oxazolidinony. Tyto látky vykazovaly antibakteriální vlastnosti a byly navrženy jako prostředky proti rostlinným chorobám bakteriálního původu (Kosugi et al. 1976). Když byla zjištěna jejich antibakteriální účinnost proti širokému spektru patogenních bakterií, byl zahájen široce založený výzkum, jehož výsledkem byly nové druhy syntetických antibiotik, které nelezly použití v humánní i veterinární medicíně. Jsou známá jako oxazolidinová antibiotika a jedním z nich je také linezolid, (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morpholinylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid.

Linezolid byl objeven v roce 1996 jako výsledek intenzivního farmakologického výzkumu (Brickner et al. 1996) a stal se "vlajkovou lodí" dalšího výzkumu oxazolidinových antibiotik (Brickner et al. 2005). Výzkum nových antibiotik je nikdy nekončící boj chemiků a molekulárních biologů proti bakteriím, které vytváří stále nové obranné prostředky proti látkám používaných v terapii. Bakterie se postupně stávají na antibiotika rezistentními a znovu začínají svými toxiny ohrožovat zdraví a životy lidí. Už i vankomycin, který byl ještě donedávna považován za antibiotikum, které je možno v čas nouze nasadit jako poslední záchranu v případě, že ostatní antibiotika selhávají, začíná "ztrácet dech". V roce 1996 byl objeven kmen zlatého stafylokoka (Staphylococcus aureus), který je na vankomycin rezistentní. Na linezolid je však citlivý (Elston 2007; Travaglianti et al. 2007)
Po stránce chemické je pro tuto skupinu antibiotik typická přítomnost N-aryloxazolidinonu (ve vzorci vyznačeno červeně). Tato část molekuly představuje tzv. farmakofor, uskupení atomů, které je nositelem farmakologického účinku léčiva. Pro farmakologický účinek je také kritická stereochemie na uhlíku C-5 (Gregory et al. 1989). Oxazolidiny jsou nejvýznamnější skupinou antibiotik studovanou v posledních 40 letech. Prvé oxazolinové antibiotikum bylo uvolněno pro trh v roce 2000.
Mechanismus antibakteriálního účinku oxazolidinových antibiotik spočívá v jeho vazbě na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, což brání molekule fMet-tRNA navázat se na větší subjednotku ribozomu a vytvořit s ní komplex, nezbytný pro zahájení (Swaney et al. 1998). Tím zablokuje v bakteriální buňce tvorbu proteinů na samém počátku proteosyntézy. Afinita linezolidu k ribozomální subjednotce 50S je vysoká (I₅₀ = 2,5 μM) a látka se váže na tzv. místo P (Swaney et al. 1998). K ribozomální subjednotce 30S je afinita linezolidu nulová (Zhou et al. 2002). Mechanismus antibakteriálního účinku linezolidu je zcela unikátní. Zatímco naprostá většina antibiotik (chloramfenikol, makrolidy aj.) inhibuje bakteriální proteosyntézu v době, kdy se peptid syntetizovaný na ribozomech začíná prodlužovat (elongace), linezolid tak činí na samém počátku proteosyntézy. Syntéza bakteriálních proteinů nezbytných pro jejich rozmnožování je tak zablokována na samém počátku. To dává určitou naději, že tvorba mechanismů podílejících se na tvorbě bakteriální rezistence by mohla být ztížena.

Literatura
Brickner SJ et al.: Identification of 4-substituted 1,2,3—triazoles as novel oxazolidinone antibacterial agents with reduced activity against monoamino oxidase A. J Med Chem 2005; 48: 499-506.
Brickner SJ.et al.: Synthesis and antibacterial activityy of U-100592 a U-100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potenzial treatment of multidrug-resistant Gram-posotive bacterial infections. J Med Chem 1996; 39: 673-679.
Elston DM. Methicillin-Sensitive and Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Management Principles and Selection of Antibiotic Therapy. Dermatol Clin 2007; 25: 157-164.
Gegory WA, Brittelli DR, Wang CLJ, Wuonola MA, McRipley RJ, Eustice DC, Eberly VS, Slee AM, Forbes M, Batholomew PT. Antivacterials - synthesis and structure-activity studies of 3-aryl-2-oxazolidines. 1. The B group. Med Chem 1989; 32: 1673-1681.
Kosugi M, Kaminski JJ, Selk SH, Pitman IH, Bodor N, Higuchi T.N-Halo derivatives VI: Microbiological and chemical evaluations of 3-chloro-2-oxazolidinones. J Pharm Sci. 1976; 65: 1743-1746.
Shinabarger DL. et al. Mechanism of actuion of oxazolidinones: effectso f linezolid and eperezolid on translation reactions. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2132-2136.
Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, Shinaberger DL: The oxazolidinone linezolid inhibits initiation of protein synthesis in bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3251-3255.
Travaglianti M, Perez M, Sberna N, Rousseau M, Calle G, Gomez S. Treatment of vancomycin-resistant Enterococcus with linezolid in paediatric
hospitals. [Article in Spanish, English] Farm Hosp 2007; 31: 43-47.
Zhou CC et al. H nuclear magnetic resonance study of oxazolidinone binding to bacterial ribosomes. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 625-629.