Nannocystin
A: Inhibitor elongačního faktoru 1
Jiří
Patočka
Nannocystin A je 21-členný makrocyklický depsipeptid, objevený u Myxomycety blíže neidentifikovaného druhu Nannocystic sp. Tato přírodní látka má ve své molekule 9 stereocenter, takže zjištění její absolutní konfigurace byl náročný problém (Hoffmann et al., 2015). Chemická struktura nannocystinu A a jeho stereochemie byly potvrzeny totální syntézou (Liao et al., 2016; Yang et al., 2016).
Nannocystin A inhibuje proliferaci buněk již při velmi nízkých (nanomolárních) koncentracích prostřednictvím apoptózy. Studiem vztahu struktury a aktivity na sedmi synteticky připravených příbuzných sloučeninách bylo prokázáno, že pro zachování vysoké biologické aktivity je zcela nezbytná přítomnost epoxidové skupiny (Hoffmann et al., 2015). Biologická aktivita nannocystinu A spočívá v inhibici elongačního faktoru 1 a nannocystin je opředstavitelem nové skupiny těchto inhibitorů (Krastel et al., 2015; Huang a Wang, 2016).
Elongační faktory jsou proteiny, které napomáhají a řídí elongaci (prodlužování) polypeptidového řetězce vznikajících bílkovin v průběhu jejich translace na ribozomu. Elongační faktor 1 je zodpovědný za navázání aminoacyl-tRNA na eukaryotické ribozomy a je složen ze čtyř jednotek. Alfa podjednotka (EF-1α) váže aminoacyl-tRNA a předává ho do ribozomu v procesu spojeném s hydrolýzou GTP. Beta a delta podjednotky (EF-1β, EF-1δ) se podílejí na výměně GDP za GTP. Gama podjednotka (EF-1γ) je strukturální složkou (Rodnina et al., 2017).
Literatura
Hoffmann H, Kogler H, Heyse W, Matter H, Caspers M, Schummer D, Klemke-Jahn C, Bauer A, Penarier G, Debussche L, Brönstrup M. Discovery, Structure Elucidation, and Biological Characterization of Nannocystin A, a Macrocyclic Myxobacterial Metabolite with Potent Antiproliferative Properties. Angew Chem Int Ed Engl. 2015; 54(35): 10145-10148.
Huang J, Wang Z. Total Syntheses of Nannocystins A and A0, Two Elongation Factor 1 Inhibitors. Org Lett. 2016; 18(18): 4702-4705.
Krastel P, Roggo S, Schirle M, Ross NT, Perruccio F, Aspesi P Jr, Aust T, Buntin K, Estoppey D, Liechty B, Mapa F, Memmert K, Miller H, Pan X, Riedl R, Thibaut C, Thomas J, Wagner T, Weber E, Xie X, Schmitt EK, Hoepfner D. Nannocystin A: an Elongation Factor 1 Inhibitor from Myxobacteria with Differential Anti-Cancer Properties. Angew Chem Int Ed Engl. 2015; 54(35): 10149-10154.
Liao L, Zhou J, Xu Z, Ye T. Concise Total Synthesis of Nannocystin A. Angew Chem Int Ed Engl. 2016; 55(42): 13263-13266.
Rodnina MV, Fischer N, Maracci C, Stark H. Ribosome dynamics during decoding. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017; 372(1716).
Yang Z, Xu X, Yang CH, Tian Y, Chen X, Lian L, Pan W, Su X, Zhang W, Chen Y. Total Synthesis of Nannocystin A. Org Lett. 2016; 18(21): 5768-5770.
