Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Jaká chemická substance se ukrývá pod označením OZ277?

Jaká chemická substance se ukrývá pod označením OZ277?

Jiří Patočka

Tou ukrývanou substancí je látka s nepěkným chemickým názvem [(N-(2-amino-2-methylpropyl)-2-cis-dispiro(adamantantyl-2,3'-[1,2,4]trioxolan-5',1"-cyclohexan)-4"-yl]acetamid (Kreidenweiss et al., 2006; Maerki et al., 2006). Je to látka syntetická, svou strukturou podobná přírodní látce artemisininu (chemicky (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-oktahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-on), látce používané v čínské herbální medicíně pod jménem qinghaosu nejméně 1500 let (Li, 2012; Liu et al., 2012). Získává se z pelyňku lučního (Artemisia annua) a v poslední době se stala modelovou sloučeninou pro syntézu nových účinných antimalarik. Artemisinin sám je jako antimalarikum velmi účinný, ale jeho účinek je jen krátkodobý.

Syntetické deriváty artemisininu tímto problémem většinou netrpí, ale jejich syntéza je poměrně složitá a drahá. Aby byla látka biologicky aktivní, je třeba zachovat endoperoxidový můstek v molekule a zachovat její rigidní strukturu. To se v případě OZ277 (též RBX11160) podařilo s pomocí 1,2,4-trioxolanu a zajištění rigidity bylo dosaženo vazbou na cyklickou sloučeninu adamantan. Současně byla zvýšena rozpustnost látky ve vodě přidáním řetězce s dvěma atomy dusíku a jedním atomem kyslíku v podobě keto-skupiny. Výsledná látka, pracovně nazvaná OZ277, splňuje všechny požadavky na účinné antimalarikum a, pokud se ji podaří levně vyrábět, může být záchranou pro desítky milionů lidí postižených touto chorobou.

Mechanismus antimalarického účinku OZ277 (mezitím se látce dostalo slušnějšího jména arterolan) je založen na inhibici kalcium-ATPázy PfATP6 v sarkoplasmatickém retikulu parazita (Uhlemann et al., 2007). Na OU277 jsou citlivé všechny testované africké kmeny Plasmodium falciparum a to i ty, které jsou rezistentní na chlorochin (Osorio et al., 2007). Pro biologický účinek látky je zřejmě důležitá přítomnost peroxidové skupiny v ozonidovém uskupení (Kaiser et al., 2007; Fügi et al., 2010) a proto jsou účinné i jiné ozonidy (Charman et al., 2011; Wang et al., 2013).

V oblastech, kde je malárie endemickoui chorobou, žijí dvě miliardy lidí ohrožených touto nemocí. Problém je o to horší, že parazit Plasmodium falciparum způsobující malárii se stává rezistentním vůči aplikovaným lékům. Podobně je tomu i s přenašečem tohoto parazita, komárem rodu Anopheles, který se stává rezistentní na používané insekticidy. Nové účinné antimalarikum by bylo proto velmi žádoucí (Tu, 2011). Kroky k novým antimalarikům zahájil farmaceutický koncern Sanofi v dubnu t.r. když zahájil výrobu artemisininu, z nějž se připravují účinná antimalarika včetně arterolanu. Nový závod v loňském roce vyprodukoval asi 35 t, ale od letošního roku by už měl pokrýt výrobou 50 až 60 tun artemisininu, třetinu jeho světové spotřeby.
Literatura
Dong Y, Wittlin S, Sriraghavan K, Chollet J, Charman SA, Charman WN, Scheurer C, Urwyler H, Santo Tomas J, Snyder C, Creek DJ, Morizzi J, Koltun M, Matile H, Wang X, Padmanilayam M, Tang Y, Dorn A, Brun R, Vennerstrom JL. The structure-activity relationship of the antimalarial ozonide arterolane (OZ277). J Med Chem. 2010; 53(1): 481-491.
Fügi MA, Wittlin S, Dong Y, Vennerstrom JL. Probing the antimalarial mechanism of artemisinin and OZ277 (arterolane) with nonperoxidic isosteres and nitroxyl radicals. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(3): 1042-1046.
Charman SA, Arbe-Barnes S, Bathurst IC, Brun R, Campbell M, Charman WN, Chiu FC, Chollet J, Craft JC, Creek DJ, Dong Y, Matile H, Maurer M, Morizzi J, Nguyen T, Papastogiannidis P, Scheurer C, Shackleford DM, Sriraghavan K, Stingelin L, Tang Y, Urwyler H, Wang X, White KL, Wittlin S, Zhou L, Vennerstrom JL. Synthetic ozonide drug candidate OZ439 offers new hope for a single-dose cure of uncomplicated malaria. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(11): 4400-4405.
Kaiser M, Wittlin S, Nehrbass-Stuedli A, Dong Y, Wang X, Hemphill A, Matile H, Brun R, Vennerstrom JL. Peroxide bond-dependent antiplasmodial specificity of artemisinin and OZ277 (RBx11160). Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(8): 2991-2993.
Kreidenweiss A, Mordmüller B, Krishna S, Kremsner PG. Antimalarial activity of a synthetic endoperoxide (RBx-11160/OZ277) against Plasmodium falciparum isolates from Gabon. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(4): 1535-1537.
Liu R, Dong HF, Jiang MS. Artemisinin: the gifts from traditional Chinese medicine not only for malaria control but also for schistosomiasis control. Parasitol Res. 2012; 110(5): 2071-2074.
Li Y. Qinghaosu (artemisinin): chemistry and pharmacology. Acta Pharmacol Sin. 2012; 33(9): 1141-1146.
Maerki S, Brun R, Charman SA, Dorn A, Matile H, Wittlin S. In vitro assessment of the pharmacodynamic properties and the partitioning of OZ277/RBx-11160 in cultures of Plasmodium falciparum. J Antimicrob Chemother. 2006; 58(1): 52-58.
Osorio L, Murillo C, Aponte S, Mayagaya V, Scheurer C, Brun R, Matile H, Wittlin S. In vitro susceptibility of P. falciparum populations from Colombia and Tanzania to a new synthetic peroxide (OZ277). Am J Trop Med Hyg. 2007; 76(6): 1024-1026.
Tu Y. The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nat Med. 2011; 17(10): 1217-1220.
Uhlemann AC, Wittlin S, Matile H, Bustamante LY, Krishna S. Mechanism of antimalarial action of the synthetic trioxolane RBX11160 (OZ277). Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(2): 667-672.
Wang X, Dong Y, Wittlin S, Charman SA, Chiu FC, Chollet J, Katneni K, Mannila J, Morizzi J, Ryan E, Scheurer C, Steuten J, Santo Tomas J, Snyder C, Vennerstrom JL. Comparative antimalarial activities and ADME profiles of ozonides (1,2,4-trioxolanes) OZ277, OZ439, and their 1,2-dioxolane, 1,2,4-trioxane, and 1,2,4,5-tetraoxane isosteres. J Med Chem. 2013; 56(6): 2547-2555.


	Přihlásit se nebo Registrovat	Domů · Prof. Patočka · Student ART · Student RA · Student KRT · Doktorand · Fórum