Kyselina itakonová – mozkové antibiotikum?
Jiří Patočka
Kyselina itakonová (methylenjantarová) je nenasycená dikarboxylová kyselina. Tato biomolekula vzniká dekarboxylací cis-akonitové kyseliny (Bentley a Thiessen, 1957a,b) a je důležitým primárním metabolitem některých mikroorganismů. Ve značném množství tuto kyselinu syntetizují zejména plísně rodu Aspergillus (zejména A. itaconicus a A. terreus). V roce 2001 byl vypracován biotechnologický postup přípravy kyseliny itakonové fermentací A. terreus v tekutých médiích obsahujících cukry (Willke a Vorlop, 2001). Tím se tato kyselina stala snadno dostupnou za příznivou cenu (Steiger et al., 2013).
Ačkoliv kyselinu itakonovou produkují i jiné mikroorganismy, např. Ustilago zeae (Haskins et al., 1955), U. maydis, Candida sp. (Tabuchi et al., 1981) a Rhodotorula sp. (Kawamura et al., 1981), dominantním producentem zůstává A. terreus, jehož vyšlechtěné kultury produkují kyselinu itakonovou v množstvích 80–86 g/L (Okabe et al., 2009; Kuenz et al., 2012) ve výkonných bioreaktorech (Carstensen et al., 2013). Díky dostupnosti a příznivé ceně se tak kyselina itakonová stává důležitou surovinou pro přípravu umělých polymerů a různých produktů zajímavých fyzikálních vlastností (Nazi et al., 2012; Ali et al., 2013; Goerz et al., 2013; Satoh et al. 2013).
Zcela nedávno byla kyselina itakonová nalezena i v savčích buňkách (Strelko et al., 2011). Fyziologická úloha kyseliny itakonové v savčích buňkách není známa a Strelko et al. (2011) spekulují, že by mohla hrát úlohu enzymového inhibitoru v některých metabolických pochodech. Již dříve bylo zjištěno, že tato kyselina je inhibitorem isocitrátlyázy (Williams et al., 1971; McFadden a Purohit, 1977), enzymu, který hraje kruciální úlohu v tzv. glyoxalátovém shuntu, a může tudíž fungovat jako antibakteriální látka. Kyselina itakonová je ale také inhibitorem fruktózo-6-fosfát-2-kinázy (Sakai et al., 2004) a má proto přímý vliv na centrální metabolismus uhlíku. Nejnovějším objevem je úloha kyseliny itakonové v ochraně mozku před patogenními bakteriemi (Michellucci et al., 2013). Má antibakteriální aktivitu a spolupodílí se snad na ochraně mozku spolu s hematoencefalickou bariérou, což je vrstva buněk obalujících mozkové cévy, která zabraňuje průniku látek difuzí a dovoluje pouze aktivní přenos. Je možné, že si mozek vyrábí vlastní antibiotikum?
Literatura
Ali MA, Tateyama S, Oka Y, Kaneko D, Okajima MK, Kaneko T. Syntheses of High-Performance Biopolyamides Derived from Itaconic Acid and Their Environmental Corrosion. Macromolecules, 2013. In Press.
Bentley R, Thiessen CP. Biosynthesis of itaconic acid in Aspergillus terreus. I. Tracer studies with C14-labeled substrates. J Biol Chem. 1957a; 226: 673–687.
Bentley R, Thiessen CP. Biosynthesis of itaconic acid in Aspergillus terreus. III. The properties and reaction mechanism of cis-aconitic acid decarboxylase. J Biol Chem. 1957b; 226: 703–720.
Carstensen F, Klement T, Büchs J, Melin T, Wessling M. Continuous production and recovery of itaconic acid in a membrane bioreactor. Bioresource technology, 2013. In press.
Goerz O, Ritter H. Polymers with shape memory effect from renewable resources: crosslinking of polyesters based on isosorbide, itaconic acid and succinic acid. Polymer International, 2013. In Press
Haskins RH, Thorn JA, Boothroyd B. Biochemistry of the Ustilaginales: XI. Metabolic products of Ustilago zeae in submerged culture. Ca. J Microbiol. 1955; 1: 749–756.
Kawamura D, Furuhashi M, Saito O, Matsui H. Production of Itaconic Acid by Fermentation. Shizuoka Prefecture; Iwata Kagaku Kogyo Japan Patent 56137893, 1981.
Kuenz A, Gallenmüller Y, Willke T, Vorlop K.-D. Microbial production of itaconic acid: developing a stable platform for high product concentrations. Appl Microbiol Biotechnol. 2012; 96: 1209–1216.
McFadden BA., Purohit S. Itaconate, an isocitrate lyase-directed inhibitor in Pseudomonas indigofera. J Bacteriol. 1977; 131: 136–144.
Michelucci A, Cordes T, Ghelfi J, Pailot A, Reiling N, Goldmann O, Binz T, Wegner A, Tallam A, Rausell A, Buttini M, Linster CL, Medina E, Balling R, Hiller K. Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110(19): 7820-7825.
Nazi M, Malek RMA, Kotek R. Modification of β-cyclodextrin with itaconic acid and application of the new derivative to cotton fabrics. Carbohydrate Polymers, 2012; 88(3): 950-958.
Okabe M, Lies D, Kanamasa S, Park EY. Biotechnological production of itaconic acid and its biosynthesis in Aspergillus terreus. Appl Microbiol Biotechnol. 2009; 84: 597–606.
Sakai A, Kusumoto A, Kiso Y, Furuya E. Itaconate reduces visceral fat by inhibiting fructose 2,6-bisphosphate synthesis in rat liver. Nutrition 2004; 20: 997–1002.
Satoh K, Lee DH, Nagai K, Kamigaito M. Precision Synthesis of Bio‐Based Acrylic Thermoplastic Elastomer by RAFT Polymerization of Itaconic Acid Derivatives. Macromolecular Rapid Communications, 2013.
Strelko CL, Lu W, Dufort FJ, Seyfried TN, Chiles TC, Rabinowitz JD, et al. Itaconic acid is a mammalian metabolite induced during macrophage activation. J Am Chem Soc. 2011; 133: 16386–16389.
Tabuchi T, Sugisawa T, Ishidor T, Nakahara T, Sugiyama J. Itaconic acid fermentation by a yeast belonging to the genus Candida. Agric Bio Chem. 1981; 45: 475–479.
Williams JO, Roche TE, McFadden BA. Mechanism of action of isocitrate lyase from Pseudomonas indigofera. Biochemistry 1971; 10: 1384–1390.
Willke T, Vorlop K-D. Biotechnological production of itaconic acid. Appl Microbiol Biotechnol. 2001; 56: 289–295.
