Homoharringtonin (Omacetaxin)

Jiří Patočka

      Homoharringtonin (1-((1S,3aR,14bS)-2-methoxy-1,5,6,8,9,14b-hexahydro-4H-cyklopenta(a)(1,3)dioxolo(4,5-h)pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepin-1-yl) 4-methyl (2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentyl)butandioát) je alkaloid ze stromu Cephalotaxus harringtonia (hlavotis peckovitý). Tento malý strom nebo keř, pojmenovaný na počest hraběte z Harringtonu, je původní v Japonsku, Koreji a severní Číně, ale pěstuje se i jinde. Pro pěstování v zahradách bylo vyšlechtěno několik kultivarů. Je to jehličnan podobný tisu (tisovité – Taxaceae) a rostou na něm plody podobné švestkám. Odtud i jeho název Japanese Plum Yew – japonský švestkový tis. V Evropě se pěstuje od roku 1829.

     Čínští výzkumníci  izolovali z hlavotisu cytotoxický alkaloid homoharringtonin jako látku blokující proteosyntézu a vyvolávající apoptózu (Quintás-Cardama a Cortes, 2008a). Australská společnost ChemGenex Pharmaceuticals Ltd. ve spolupráci se Stragen Group vyvíjí omacetaxin mepesukcinát, polosyntetickou formulaci homoharringtoninu, jako potenciální léčivo chronické myeloidní leukémie (CML), myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukémie (AML) (Quintás-Cardama a Cortes, 2008b).
       Mechanismus účinku, kterým vyvolává homoharringtonin protinádorovou aktivitu spočívá v inhibici syntézy bílkovin a propagaci apoptózy. V roce 1990, byl homoharringtonin výrazně aktivní jako záchranná terapie u pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML), po selhání na léčbu interferonem-alfa. Nicméně, vynikající úspěch imatinib mesylátu v léčbě CML odsunul homoharringtonin do pozadí. Vývoj omacetaxin mepesukcinátu, polosyntetické formy homoharringtoninu s možností subkutánního podávání a jeho účinnost u imatinib-rezistentní CML, znovu vrátil homoharringtonin do hry (Quintás-Cardama a Cortes, 2008b). Předběžné výsledky ukazují na možnost využívání této látky u pacientů, kteří mají imatinib-rezistentní CML, včetně těch, kteří nesou tyrosin kináza-insensitivní mutace, která má zaměněny aminokyseliny threoninu a isoleucin v pozici 315 (mutace T315I) (Quintás-Cardama et al., 2009; Chen et al., 2010` Mahadeo a Cole, 2010; Nicolini et al., 2010).
     Homoharringtonin byl nalezen a jeho protinádorové účinky byly objeveny před téměř 40 lety, ale teprve teď nachází uplatnění v moderní farmakoterapii rakoviny krve (Berman, 2011; Wetzler a Segal, 2011). Dosavadní výsledky napovídají, že je u CML velmi úspěšný (Allan et al., 2011; Santos a Quintás-Cardama, 2011).  Kontrolované klinické studie to potvrzují (Cortes et al., 2013).

Literatura
Allan EK, Holyoake TL, Craig AR, Jørgensen HG. Omacetaxine may have a role in chronic myeloid leukaemia eradication through downregulation of Mcl-1 and induction of apoptosis in stem/progenitor cells. Leukemia 2011; 25(6): 985-994.
Berman E. Omacetaxine: the FDA decision. Clin Adv Hematol Oncol. 2011; 9(1): 57-58.
Cortes J, Digumarti R, Parikh PM, Wetzler M, Lipton JH, Hochhaus A, Craig AR, Benichou AC, Nicolini FE, Kantarjian HM; Omacetaxine 203 Study Group. Phase 2 study of subcutaneous omacetaxine mepesuccinate for chronic-phase chronic myeloid leukemia patients resistant to or intolerant of tyrosine kinase inhibitors. Am J Hematol. 2013; 88(5): 350-354.
Chen Y, Peng C, Sullivan C, Li D, Li S. Novel therapeutic agents against cancer stem cells of chronic myeloid leukemia. Anticancer Agents Med Chem. 2010; 10(2): 111-115.
Mahadeo KM, Cole PD. Successful treatment using omacetaxine for a patient with CML and BCR-ABL1 [corrected] 35INS. Blood. 2010; 115(18): 3852.
Nicolini FE, Chomel JC, Roy L, Legros L, Chabane K, Ducastelle S, Nicolas-Virelizier E, Michallet M, Tigaud I, Magaud JP, Turhan A, Guilhot F, Hayette S. The durable clearance of the T315I BCR-ABL mutated clone in chronic phase chronic myelogenous leukemia patients on omacetaxine allows tyrosine kinase inhibitor rechallenge. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010; 10(5): 394-399.
Quintás-Cardama A, Cortes J. Homoharringtonine for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Expert Opin Pharmacother. 2008a; 9(6): 1029-1037.
Quintás-Cardama A, Cortes J. Omacetaxine mepesuccinate--a semisynthetic formulation of the natural antitumoral alkaloid homoharringtonine, for chronic myelocytic leukemia and other myeloid malignancies. IDrugs. 2008b; 11(5): 356-372.
Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Cortes J. Homoharringtonine, omacetaxine mepesuccinate, and chronic myeloid leukemia circa Cancer. 2009; 115(23): 5382-5393
Santos FP, Quintás-Cardama A. New drugs for chronic myelogenous leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2011; 6(2): 96-103.
Wetzler M, Segal D. Omacetaxine as an anticancer therapeutic: what is old is new again. Curr Pharm Des. 2011; 17(1): 59-64.