Publikováno: Pondělí, 04.06. 2012 - 10:22:21 Od: Prof. Patocka
Archazolidy, inhibitory V-ATPáz
Jiří Patočka
V-ATPázy (vakuolární H+ pumpy) se nacházejí v membránách mnoha organel, jako jsou endosomy, lysozomy a vezikuly, ve kterých hrají zásadní úlohu pro jejich fungování. V-ATPázy hrají také důležitou roli v synaptickém přenosu mezi neurony a představují nový cíl pro léčiva rakoviny (Huss a Wieczorek 2009), ale také pro terapii osteoporózy (Beutler a McKee 2003). Látky s vysokou protinádorovou aktivitou fungující na základě inhibice V-ATPáz jsou např. makrocyklické laktony lobatamidy. Dalšími látkami podobné struktury jsou i archazolidy, makrolidy s postranním thiazolovým řetězcem (Sasse et al., 2003).
Archazolidy A a B jsou produkovány myxobakteriemi Archangium gephyra a Cystobacter violaceus (Menche et al., 2007a,c). Oba archazolidy byly připraveny synteticky (Menche et al., 2007b, 2009; Roethle et al., 2007), čímž byla nejen ověřena jejich struktura, ale otevřela se tím také cesta ke studiu jejich biologických účinků. Specifické inhibitory typu archazolidů umožňují studovat jak fungují V-ATPázy, jakou hrají úlohu v metabolismu buňky a funkci organismu a představují vhodné modelové látky pro vývoj nových léčiv (Huss a Wieczorek, 2009; Pérez-Sayáns et al., 2009; Huss et al., 2011). Archazolid A je nejen specifickým ale i velmi účinným inhibitorem V-ATPáz, které inhibuje již v nanomolárních koncentracích (Bockelmann et al., 2010). Místem vazby archazolidu a jemu podobných makrolidů je protonová translokační doména V-ATPázy v ekvatoriálním regionu V(O) rotorové subjednotky c (Bockelmann et al., 2010), která je vhodným vazebným místem pro léčiva účinná např. mimo jiné u chřipkových infekcí vyvolaných virem typu A (Müller et al., 2011).
Literatura Beutler JA, McKee TC. Novel marine and microbial natural product inhibitors of vacuolar ATPase. Curr Med Chem. 2003; 10: 787-796. Bockelmann S, Menche D, Rudolph S, Bender T, Grond S, von Zezschwitz P, Muench SP, Wieczorek H, Huss M. Archazolid A binds to the equatorial region of the c-ring of the vacuolar H+-ATPase. J Biol Chem. 2010; 285(49): 38304-38214. Huss M, Vitavska O, Albertmelcher A, Bockelmann S, Nardmann C, Tabke K, Tiburcy F, Wieczorek H. Vacuolar H(+)-ATPases: intra- and intermolecular interactions. Eur J Cell Biol. 2011; 90(9): 688-695. Huss M, Wieczorek H. Inhibitors of V-ATPases: old and new players. J Exp Biol. 2009; 212: 341-346. Menche D, Hassfeld J, Li J, Mayer K, Rudolph S. Modular total synthesis of archazolid A and B. J Org Chem. 2009a; 74(19): 7220-7229. Menche D, Hassfeld J, Li J, Rudolph S. Total synthesis of archazolid A. J Am Chem Soc. 2007; 129(19): 6100-6101. Menche D, Hassfeld J, Sasse F, Huss M, Wieczorek H. Design, synthesis, and biological evaluation of novel analogues of archazolid: a highly potent simplified V-ATPase inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2007a; 17(6): 1732-1735. Menche D, Hassfeld J, Steinmetz H, Huss M, Wieczorek H, Sasse F. The first hydroxylated archazolid from the myxobacterium Cystobacter violaceus: isolation, structural elucidation and V-ATPase inhibition. J Antibiot (Tokyo). 2007c; 60(5): 328-331. Müller KH, Kainov DE, El Bakkouri K, Saelens X, De Brabander JK, Kittel C, Samm E, Muller CP. The proton translocation domain of cellular vacuolar ATPase provides a target for the treatment of influenza A virus infections. Br J Pharmacol. 2011; 164(2): 344-257. Pérez-Sayáns M, Somoza-Martín JM, Barros-Angueira F, Rey JM, García-García A. V-ATPase inhibitors and implication in cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2009; 35(8): 707-713. Roethle PA, Chen IT, Trauner D. Total synthesis of (-)-archazolid B. J Am Chem Soc. 2007; 129(29): 8960-8961. Sasse F, Steinmetz H, Höfle G, Reichenbach H. Archazolids, new cytotoxic macrolactones from Archangium gephyra (Myxobacteria). Production, isolation, physico-chemical and biological properties. J Antibiot (Tokyo). 2003; 56(6): 520-525.
Přihlásit se
Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.
