Jako manoalidy jsou označovány terpenické metabolity mořské houby Luffariella variabilis, kterou lze nalézt např. v oblasti Velkého bariérového útesu. Houba L. variabilis je nejen zdrojem manoalidů, ale také zdrojem velkého množství dalších biologicky aktivních látek a v poslední době je velmi studovaným mořským organismem (Ettinger-Epstein et al. 2008; Motti et al. 2010). Manoalid byl z houby sbírané v oblasti Palau poprvé izolován v roce 1980 Scheuerem a De Silvou (1980). Krátce nato byly izolovány další strukturně blízké deriváty: sekomanoalid a dva cis-trans isomery neomanoalidu (König et al. 1992; Gauvin-Bialecki et al. 2008; Motti et al. 2010).
Všechny tyto látky vykazovaly antibakteriální aktivitu proti Gram pozitivním bakteriím (Streptomyces pyogenes, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), ale byly inaktivní proti Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Candida albicans (Soriente et al. 1999). Manoalid je nesteroidní sesterterpenoid s protizánětlivým účinkem antagonizující zánět vyvolaný forbolem, nikoliv však kyselinou arachidonovou (Lombardo a Dennis 1985). To svědčí o tom, že manoalid působí v cyklooxygenázové fázi syntézy prostglandinů, inhibicí fosfolipázy A2. V době objevu maoalidu se jednalo o nový typ fosfolipázových inhibitorů (Glaser a Jacobs 1986). Fosfolipáza A2 z různých přírodních zdrojů jako je kobří (Lombardo a Dennis 1985) nebo včelí jed (Glaser a Jacobs 1986) je totiž manoalidem ireverzibilně inaktivována (Bennett et al. 1987a; Deems et al. 1987), stejně jako fosfolipáza C (Bennett et al. 1987b) a 5-lipoxygenáza (De Vries et al. 1988; Cabré et al. 1996). K inaktivaci dochází zřejmě v důsledku vazby manoalidu na peptidový řětězec fosfolipázy v místech 4 lysinových zbytků (Glaser a Jacobs 1987; Glaseer et al. 1988). Pozdější výzkumy prokázaly, že manoalid inhibuje nejen fosfolipázu A2 živočišných jedů, ale také lidskou synoviální fosfolipázu A2, získanou od pacientů se zánětem kloubů (Jacobson et al. 1990) a fosfolipázu A2 z plic morčete (Bennett et al. 1990). Manoalid je ale také účinným inhibitorem kalciových kanálů některých buněk a mohl by tak vykazovat protizánětlivou a anti-proliferativní aktivitu nezávislou na inhibici fosfolipáz (Wheeler et al. 1987). Dále také inhibuje vaskulární relaxaci vyvolanou EDRF (Endothelium-Derived Relaxant Factor) (Long et al. 1987), agregaci krevních destiček vyvolanou PAF (Platelet Activating Factor), kyselinou arachidonovou, ADP a thrombinem (Freitas et al. 1988) a reguluje biosyntézu eikosanoidů – prostaglandinů a leukotrienů (Mayer et al. 1988; Mayer 1989). Manoalid inhibuje inkorporaci arachidonátu do mozkových fosfolipidů (Grange et al. 1998). Již mikromolární koncentrace manoalidu vyvolají snížení produkce leukotrienu B4 (LBT4) a LTC4/LBT4 u polymorfonukleárních leukocytů po působení kalciového ionoforu A23187 (De Vries et al. 1988). Mechanismus inhibice fosfolipázy A2 manoalidem není znám, ale stukturně-aktivitní studie prokázaly, že pro vazbu inhibitoru na enzym je třeba několika farmakoforů: 1 - přítomnost hemiacetalu v alfa-hydroxydihydropyranovém kruhu, 2 – gamma-hydroxybutenolidový kruh. který se podílí na počáteční interakci manolidu s enzymem a 3 – hydrofobní charakter trimethylcyklohexenylového kruhu (Glaser et al. 1989). Manoalid se stal hojně studovanou přírodní látkou s protizánětlivým účinkem a stal se také modelem pro syntézu podobných molekul, u nichž byly nalezeny i jiné než protizánětlivé účinky (Soriente et al. 1999). Bylo např. zjištěno, že manoalid vyvolává apoptózu (Miao et al. 1999) a je cytotoxický pro některé mikroskopické houby (Zhou a Molinski 2006).
Literatura Bennett CF, McCarte A, Crooke ST. Purification and characterization of a soluble phospholipase A2 from guinea pig lung. Biochim Biophys Acta. 1990 ; 1047(3): 271-283. Bennett CF, Mong S, Clarke MA, Kruse LI, Crooke ST. Differential effects of manoalide on secreted and intracellular phospholipases. Biochem Pharmacol. 1987a; 36(5): 733-740. Bennett CF, Mong S, Wu HL, Clark MA, Wheeler L, Crooke ST. Inhibition of phosphoinositide-specific phospholipase C by manoalide. Mol Pharmacol. 1987; 32(5): 587-593. Cabré F, Carabaza A, Suesa N, García AM, Rotllan E, Gómez M, Tost D, Mauleón D, Carganico G. Effect of manoalide on human 5-lipoxygenase activity. Inflamm Res. 1996; 45(5): 218-223. Deems RA, Lombardo D, Morgan BP, Mihelich ED, Dennis EA. The inhibition of phospholipase A2 by manoalide and manoalide analogues. Biochim Biophys Acta. 1987; 917(2): 258-268. De Vries GW, Amdahl L, Mobasser A, Wenzel M, Wheeler LA. Preferential inhibition of 5-lipoxygenase activity by manoalide. Biochem Pharmacol. 1988; 37(15): 2899-2905. Ettinger-Epstein P, Tapiolas DM, Motti CA, Wright AD, Battershill CN, de Nys R. Production of manoalide and its analogues by the sponge Luffariella variabilis Is hardwired. Mar Biotechnol (NY). 2008; 10(1): 64-74. Freitas JC, Rodrigue F, Lavaud P, Mencia-Huerta JM, Braquet P. Inhibition of platelet aggregation by manoalide: preliminary results. Braz J Med Biol Res. 1988; 21(2): 337-340. Gauvin-Bialecki A, Aknin M, Smadja J. 24-O-ethylmanoalide, a manoalide-related sesterterpene from the marine sponge Luffariella cf. variabilis. Molecules. 2008; 13(12): 3184-3191. Glaser KB, de Carvalho MS, Jacobs RS, Kernan MR, Faulkner DJ. Manoalide: structure-activity studies and definition of the pharmacophore for phospholipase A2 inactivation. Mol Pharmacol. 1989; 36(5): 782-788. Glaser KB, Jacobs RS. Inactivation of bee venom phospholipase A2 by manoalide. A model based on the reactivity of manoalide with amino acids and peptide sequences. Biochem Pharmacol. 1987; 36(13): 2079-2086. Glaser KB, Jacobs RS. Molecular pharmacology of manoalide. Inactivation of bee venom phospholipase A2. Biochem Pharmacol. 1986; 35(3): 449-453. Glaser KB, Vedvick TS, Jacobs RS. Inactivation of phospholipase A2 by manoalide. Localization of the manoalide binding site on bee venom phospholipase A2. Biochem Pharmacol. 1988; 37(19): 3639-3646. Grange E, Rabin O, Bell J, Chang MC. Manoalide, a phospholipase A2 inhibitor, inhibits arachidonate incorporation and turnover in brain phospholipids of the awake rat. Neurochem Res. 1998; 23(10): 1251-1257. Jacobson PB, Marshall LA, Sung A, Jacobs RS. Inactivation of human synovial fluid phospholipase A2 by the marine natural product, manoalide. Biochem Pharmacol. 1990; 39(10): 1557-1564. König GM, Wright AD, Sticher O. Four new antibacterial sesterterpenes from a marine sponge of the genus Luffariella. J Nat Prod. 1992; 55(2): 174-178. Lombardo D, Dennis EA. Cobra venom phospholipase A2 inhibition by manoalide. A novel type of phospholipase inhibitor. J Biol Chem. 1985; 260(12): 7234-7240. Long CJ, Sarau HM, Berkowitz BA. The inhibition of release of endothelium-derived relaxant factor by manoalide, a potent inhibitor of phospholipase A2. Br J Pharmacol. 1987; 92(4): 843-849. Mayer AM, Glaser KB, Jacobs RS. Regulation of eicosanoid biosynthesis in vitro and in vivo by the marine natural product manoalide: a potent inactivator of venom phospholipases. J Pharmacol Exp Ther. 1988; 244(3): 871-878. Mayer AM. Manoalide: a new phospholipase A2 inhibitor of marine origin with potential immunoregulatory effect. [Article in Spanish] Medicina (B Aires). 1989; 49(2): 175-180. Miao JY, Araki S, Zhang HW, Hayashi H. Effect of manoalide on apoptosis induced by deprivation of growth factors in vascular endothelial cells. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1999; 20(2): 121-125. Motti CA, Ettinger-Epstein P, Willis RH, Tapiolas DM. ESI FTICR-MS analysis of larvae from the marine sponge Luffariella variabilis. Mar Drugs. 2010; 8(1): 190-199. Scheureer PJ, de Silva ED. Manoalide, an antibiotic sesterterpenpoid from the marine sponge Luffariella variabilis. Tetrahedron Lett. 1980; 21: 1611-1614. Soriente A, De Rosa MM, Scettri A, Sodano G, Terencio MC, Payá M, Alcaraz MJ. Manoalide. Curr Med Chem. 1999; 6(5): 415-431. Wheeler LA, Sachs G, De Vries G, Goodrum D, Woldemussie E, Muallem S. Manoalide, a natural sesterterpenoid that inhibits calcium channels. J Biol Chem. 1987; 262(14): 6531-6538. Zhou GX, Molinski TF. Manoalide derivatives from a sponge, Luffariella sp. J Asian Nat Prod Res. 2006; 8(1-2): 15-20.
Přihlásit se
Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.
