Vítejte na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
Přihlásit se nebo Registrovat Domů  ·  Prof. Patočka  ·  Student ART  ·  Student RA  ·  Student KRT  ·  Doktorand  ·  Fórum  

  Moduly
· Domů
· Archív článků
· Doporučit nás
· Články na internetu
· Fotogalerie
· Poslat článek
· Průzkumy
· Připomínky
· Soubory
· Soukromé zprávy
· Statistiky
· Témata
· Top 10
· Váš účet
· Verze pro PDA
· Vyhledávání

  Skupiny uživatelů
· Prof. Patočka
· Student ART
· Student RA
· Student KRT
· Doktorand

  Kdo je online
V tuto chvíli je 2677 návštěvník(ů) a 0 uživatel(ů) online.

Jste anonymní uživatel. Můžete se zdarma zaregistrovat zde


  Články vlastní: Sordarin, antimykotikum s unikátním mechanismem účinku
Publikováno: Neděle, 06.02. 2011 - 15:45:18 Od: Prof. Patocka
prof Patočka Sordarin, antimykotikum s unikátním mechanismem účinku

Jiří Patočka

     Sordarin je unikátní glykosid tetracyklického diterpenu, který byl izolován v roce 1969 z mikromycety Sordaria araneosa pracovníky švýcarské farmaceutické firmy Sandoz a patentován pod kodovým označením SL 2266 (Sigg a Stoll 1969). Hydrolysou sordarinu v HCl a acetonu se uvolňuje terpenický aglykon, nazvaný sordaricin (Liang H. 2008).



     Sordarin je účinné antimykotikum s unikátním mechanismem účinku. Inhibuje syntézu proteinů u mikroorganismů, jako je např. kvasinka Candida albicans (Dominguez et al. 1999). Inhibuje aktivitu GTPázy a jeho cílovou molekulou je elongační faktor 2 (EF-2) (Dominguez et al. 1998), na němž se nachází vysokoafinitní vazebné místo pro sordarin (Dominguez a Martín 2001). EF-2 je esenciální protein katalyzující ribosomální translokaci při proteosyntéze (Andersen eta l. 2003) a je vysoce konzervativní strukturou u všech eukaryot (Justice et al. 1998; Domingue a Martíz 1998). Objev EF-2 byl velmi významný, protože tento protein se stal významným cílem pro zcela novou rodinu antimykotik (Capa et al. 1998) a během rátké doby byla syntetizována řada biologicky účinných derivátů (Arribas et al. 2002; Bueno et al. 2002a,b; Castro et al. 2002; Serrano-Wu et al. 2002; Hanadate et al. 2009; Schulé et al. 2009). Samotný sordarin byl také připraven totální syntézou (Chiba et al. 2006).
     Sordariny a jejich polosyntetické deriváty jsou účinnými antimykotiky u řady patogenních kvasinek (Herreros et al. 1998, 2001; Tse et al. 1998; Graybill et al. 1999), kandidóz, aspergilóz a pneumocystóz (Martinez et al. 2000). Sordariny se staly významnými nástroji molekulárních biologů při studiu proteosyntézy a pomohly odhalit složité biochemické reakce odehrávající se na ribozomech při přepisu genetické informace do syntetizovaného proteinu (Santos a Ballesta 2005; Søe et al. 2007; Botet et al. 2008).

Literatura
Andersen GR, Nissen P, Nyborg J. Elongation factors in protein biosynthesis. Trends Biochem Sci. 2003; 28(8): 434-441.
Arribas EM, Castro J, Clemens IR, Cuevas JC, Chicharro J, Fraile MT, García-Ochoa
S, Gómez de las Heras F, Ruiz JR. Antifungal sordarins. Synthesis and structure-activity relationships of 3'-O-substituted derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2002 ;12(2): 117-120.
Botet J, Rodríguez-Mateos M, Ballesta JP, Revuelta JL, Remacha M. A chemical genomic screen in Saccharomyces cerevisiae reveals a role for diphthamidation of translation elongation factor 2 in inhibition of protein synthesis by sordarin. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52(5): 1623-1629.
Bueno JM, Cuevas JC, Fiandor JM, García-Ochoa S, Gómez de las Heras F. Antifungal sordarins. Synthesis and structure-activity relationships of 3',4'-fused dioxolane and dioxane derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2002a; 12(2): 121-124.
Bueno JM, Chicharro J, Fiandor JM, Gómez de las Heras F, Huss S. Antifungal Sordarins. Part 4: synthesis and structure--activity relationships of  3',4'-fused alkyl-tetrahydrofuran derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2002b; 12(13): 1697-1700.
Capa L, Mendoza A, Lavandera JL, Gómez de las Heras F, García-Bustos JF. Translation elongation factor 2 is part of the target for a new family of antifungals. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42(10): 2694-2699.
Castro J, Cuevas JC, Fiandor JM, Fraile MT, de las Heras FG, Ruiz JR. Antifungal sordarins. part 3: synthesis and structure-activity relationships of 2',3'-fused oxirane derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2002; 12(10): 1371-1374.
Dominguez JM, Gómez-Lorenzo MG, Martín JJ. Sordatin inhibits fungal protein synthesis by blocking translocation differently to fusidic acid. J Biol Chem 1999; 274: 22423-22427.
Domínguez JM, Kelly VA, Kinsman OS, Marriott MS, Gómez de las Heras F, Martín JJ. Sordarins: A new class of antifungals with selective inhibition of the protein synthesis elongation cycle in yeasts. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42(9): 2274-2278.
Domínguez JM, Martin JJ. Identification of a putative sordarin binding site in Candida albicans elongation factor 2 by photoaffinity labeling. J Biol Chem. 2001; 276(33): 31402-31407.
Domínguez JM, Martín JJ. Identification of elongation factor 2 as the essential protein targeted by sordarins in Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42(9): 2279-2283.
Graybill JR, Najvar L, Fothergill A, Bocanegra R, de las Heras FG. Activities of sordarins in murine histoplasmosis. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43(7): 1716-1718.
Hanadate T, Tomishima M, Shiraishi N, Tanabe D, Morikawa H, Barrett D, Matsumoto
S, Ohtomo K, Maki K. FR290581, a novel sordarin derivative: synthesis and antifungal activity. Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(5): 1465-1468.
Herreros E, Almela MJ, Lozano S, Gomez de las Heras F, Gargallo-Viola D. Antifungal activities and cytotoxicity studies of six new azasordarins. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45(11): 3132-3139.
Herreros E, Martinez CM, Almela MJ, Marriott MS, De Las Heras FG, Gargallo-Viola
D. Sordarins: in vitro activities of new antifungal derivatives against pathogenic yeasts, Pneumocystis carinii, and filamentous fungi. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42(11): 2863-2869.
Chiba S, Kitamura M, Narasaka K. Synthesis of (-)-sordarin. J Am Chem Soc. 2006; 128(21): 6931-6937.
Justice MC, Hsu MJ, Tse B, Ku T, Balkovec J, Schmatz D, Nielsen J. Elongation factor 2 as a novel target for selective inhibition of fungal protein  synthesis. J Biol Chem. 1998; 273(6): 3148-3151.
Liang H. Sordarin, an antifubgal agent with a unique mode of action. Beilstein J Org Chem 2008; 4(31), doi:10.3762/bjoc.4.31
Martinez A, Aviles P, Jimenez E, Caballero J, Gargallo-Viola D. Activities of sordarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis, and pneumocystosis. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44(12): 3389-3394.
Santos C, Ballesta JP. Characterization of the 26S rRNA-binding domain in Saccharomyces cerevisiae ribosomal stalk phosphoprotein P0. Mol Microbiol. 2005; 58(1): 217-226.
Serrano-Wu MH, St Laurent DR, Chen Y, Huang S, Lam KR, Matson JA, Mazzucco CE,
Stickle TM, Tully TP, Wong HS, Vyas DM, Balasubramanian BN. Sordarin oxazepine derivatives as potent antifungal agents. Bioorg Med Chem Lett. 2002; 12(19): 2757-2760.
Schulé A, Liang H, Vors JP, Ciufolini MA. Synthetic studies toward sordarin: building blocks for the terpenoid core and for analogues thereof. J Org Chem. 2009; 74(4): 1587-1597.
Sigg HP, Stoll C. Antibiotic SL 2266. U.S. Patent 3,432,598, March 11, 1969.
Søe R, Mosley RT, Justice M, Nielsen-Kahn J, Shastry M, Merrill AR, Andersen GR. Sordarin derivatives induce a novel conformation of the yeast ribosome translocation factor eEF2. J Biol Chem. 2007; 282(1): 657-666.
Tse B, Balkovec JM, Blazey CM, Hsu MJ, Nielsen J, Schmatz D. Alkyl side-chain derivatives of sordaricin as potent antifungal agents against yeast. Bioorg Med Chem Lett. 1998; 8(16): 2269-2272.

 
 
  Přihlásit se
Přezdívka

Heslo

Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.

  Související odkazy
· Více o tématu prof Patočka
· Další články od autora Prof. Patocka


Nejčtenější článek na téma prof Patočka:
Kyselina fytová a naše zdraví


  Hodnocení článku
Průměrné hodnocení: 5
Účastníků: 8

Výborný

Zvolte počet hvězdiček:

Výborný
Velmi dobré
Dobré
Povedený
Špatné


  Možnosti

 Vytisknout článek Vytisknout článek

 Poslat článek Poslat článek

Související témata

prof Patočka





Odebírat naše zprávy můžete pomocí souboru backend.php nebo ultramode.txt.
Powered by Copyright © UNITED-NUKE, modified by Prof. Patočka. Všechna práva vyhrazena.
Čas potřebný ke zpracování stránky: 0.06 sekund

Hosting: SpeedWeb.cz

Administrace