V tuto chvíli je 3687 návštěvník(ů) a 0 uživatel(ů) online.
Jste anonymní uživatel. Můžete se zdarma zaregistrovat zde
Články vlastní: Hypothemycin – sekundární toxický metabolit parazitické houby rodu Hypomyc
Publikováno: Sobota, 30.10. 2010 - 20:03:26 Od: prof. Patocka
Hypothemycin – sekundární toxický metabolit
parazitické houby rodu Hypomyces
(nedohub)
Jiří Patočka
Cizopasné mikroskopické houby rodu Hypomyces (nedohub) parazitují na plodnicích vyšších hub, např. holubinkách, čechratkách, hřibech a pod. Vytváří na nich síť hustě propletených vláken, která napadají plodnice a vyvolávají nápadnou deformaci lupenů a rourek. Houba nedohub je příkladem parazitismu houby na houbě. O sekundárních metabolitech nedohubů není příliš informací, ale jsou známy případy otrav lidí houbami napadenými touto parazitickou houbou, takže produkce jedovatých metabolitů nepřekvapuje. Až dosud byly nalezeny zejména některé makrocyklické laktony kyseliny resorcylové (Isaka et al. 2002, Ninomiya-Tsuji et al. 2003, Zhao et al. 1999), které se chovají jako inhibitory kináz (Dombrowski et al. 1999). Takovým makrocyklickým lakotonem je i hypothemycin nalezený v nedohubu Hypomyces subiculosus (Nair a Carey 1980, Nair et al. 1981), spolu s některými jeho analogy (Wee et al. 2006). Jeden z těchto analogů, 4-O-demethylhypothemycin, vykazuje silnou a selektivní cytotoxicitu proti buněčným liniím s mutací genu BRAF. S tímto genem je spojován vznik melanomu, pokud se sluníme v útlém věku (Blokx et al. 2010, Thomas et al. 2010).
Nechanismus cytotoxického účinku hypothemycinu je založen na inhibici exprese Ras-inducibilních genů včetně MMP-1, MMP-9 (metaloproteinázy-1 a 2), TGF-beta (transforming growth beta) a VEGF (vascular endothelial growth factor) a některých dalších důležitých růstových faktorů buňky (Tanaka et al. 1999). Dále bylo zjištěno, že hypothemycin inhibuje proliferaci myších i lidských T-lymfocytů, indukovanou anti-CD3 mAb+PMA a lidských PBMC (peripheral blood mononuclear cells) indukovaných samotným anti-CD3 (Camacho et al. 1999). Biologicky účinný stereoisomer hypothemycinu byl syntetizován v laboratoři (Sellés a Lett 2002, Yasui et al. 2004, Dakas et al. 2009) a podobnou biologickou aktivitu mají i některé jeho synteticky připravené deriváty (Hearn et al. 2007).
Literatura Blokx WA, van Dijk MC, Ruiter DJ. Molecular cytogenetics of cutaneous melanocytic lesions - diagnostic, prognostic and therapeutic aspects Histopathology. 2010; 56: 121-132. Camacho R, Staruch MJ, DaSilva C, Koprak S, Sewell T, Salituro G, Dumont FJ. Hypothemycin inhibits the proliferative response and modulates the production of cytokines during T cell activation. Immunipharmacology 1999; 44: 255-265. Dakas PY, Winssinger N. Divergent syntheses of resorcylic acid lactones: L-783277, LL-Z1640-2, and hypothemycin. Chem Eur J 2009; 15: 11490-11497. Dombrowski A, Jenkins R, Raghoobar S, Bills G, Polishook J, Peláez F, Burgess B, Zhao A, Huang L, Zhang Y, Goetz M. Production of a family of kinase-inhibiting lactones from fungal fermentations. J Antibiot (Tokyo). 1999; 52: 1077-1085. Hearn BR, Sundermann K, Cannoy J, Santi DV. Semisynthesis and cytotoxicity of hypothemycin analogues. Chem Med Chem 2007; 2: 1598-1600. Isaka M, Suyarnsestakorn C, Tanticharoen M, Kongsaeree P, Thebtaranonth Y. Aigialomycins A–E, new resorcylic macrolides from the marine mangrove fungus Aigialus parvus. J Org Chem. 2002; 67: 1561–1566. Nair MSR, Carey ST. Metabolites of Pyrenomyces. XIII. Structure of hypothemycin, an antibiotic macrolide from Hypomyces trichothecoides. Tetrahedron Lett. 1980; 21: 2011–2012. Nair MSR, Carey ST, James JC. Metabolites of Pyrenomycetes. XIV. Structure and partial stereochemistry of the antibiotic macrolides hypothemycin and dihydrohypothemycin. Tetrahedron 1981; 37: 2445–2449. Ninomiya-Tsuji J, Kajino T, Ono K, Ohtomo T, Matsumoto M, Shiina M, Mihara M, Tsuchiya M, Matsumoto K. A resorcylic acid lactone, 5Z-7-oxozeaenol, prevents inflammation by inhibiting the catalytic activity of TAK1 MAPK kinase kinase. J. Biol Chem. 2003; 278: 18485–18490. Sellés P, Lett R. Convergent stereospecific synthesis of LL-Z1640-2 (or C292), hypothemycin and related macrolides. Part 2. Tetrahedron Lett 2002; 26: 4627-4631. Tanakak H, Nishida K, Sugita K, Yoshioka T. Antitumor efficacy of hypothemycin, A new Ras-signaling inhibitor. Jpn J Cancer 1999; 90: 1139-1145. Thomas NE, Kanetsky PA, Begg CB, Conway K, Berwick M. Melanoma molecular subtypes: unifying and paradoxical results. J Invest Dermatol. 2010; 130: 12-14. Wee JL, Sundermann K, Licari P, Galazzo J. Cytotoxic hypothemycin analogues from Hypomyces subiculosus. J Nat Prod. 2006; 69: 1456-1459. Yasui S, Matsuya Y, Nemoto H. Development of new synthetic methods for hypothemycin and its analogue, having anti-malarial activity. Congress of Heterocyclic Chemistry, Book of Abstracts 2004; 34: 71-72. Zhao A, Lee SH, Mojena M, Jenkins RG, Patrick DR, Huber HE, Goetz MA, Hensens OD, Zink DL, Vilella D, Dombrowski AW, Lingham RB Huang L. Resorcylic acid lactones: naturally occurring potent and selective inhibitors of MEK. J Antibiot (Tokyo) 1999; 52: 1086–1094.
Přihlásit se
Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.
