Pyripyropeny, bioaktivní seskviterpény mikromycet

Jiří Patočka

Pyripyropeny jsou sekundární metabolity plísně Aspergilus fumigatus, které byly izolovány z kultury kmene FO-1289 japonskými autory (Omura et al. 1993) jako nový typ inhibitorů acyl-CoA: colesterol-acyltransferázy (Tomoda et al. 1994). Pyripyropeny A, B, C a D vykazovaly inhibiční aktivitu na enzym izolovaný z mikrosomů jater laboratorního potkana charakterizovanou velikostí IC₅₀ 58, 117, 53, resp. 268 nM (Tomoda et al. 1994). Chemická struktura pyripyropenů byla určena spektrofotometricky a na základě NMR a bylo zjištěno, že jejich molekula sestává z pyridinu, alfa-pyronu a seskviterpenické části, v níž jsou jeden až tři O-acetylové skupiny (Kim et al. 1994). Další pyripyropeny (M až R) byly izolovány z téhož zdroje Tomodou a spolupracovníky (Tomoda et al. 1996).

Častou modifikací pyripyropenů jsou acylace na 4 hydroxylových skupinách v jejich molekule, které jsou součástí jejich terpenické části (Obata et al. 1996a), příprava cyklických acetalů (Obata et al. 1996b) či substituce pyridinové či pyronové části jejich molekuly (Obata et al. 1997). Není bez zajímavosti, že obměnami v této heterocyklické části molekuly se pyripyropeny mění z inhibitorů acyl-CoA: cholesterol-acyltransferázy na specifické inhibitory acetylcholinesterázy (Obata et al. 2000).

Acetyl-CoA:cholesterol-acyltransferáza je intracelulární enzym, který katalyzuje tvorbu cholesterolových esterů z cholesterolu a mastných kyselin. Inhibitory tohoto enzymu proto redukují hladiny plasmového cholesterolu potlačením absorbce cholesterolu v dietě a potlačením tvorby a sekrece lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B jako je VLD lipoprotein v játrech a chylomikrony ve střevech. Tyto inhibitory rovněž brání konverzi makrofágů na pěnové buňky (foam cells) ve stěnách arterií (Myazaki et al. 2003) a mají velký význam v terapii a prevenci aterosklerózy. Část pěnových buněk totiž podléhá nekróze, zřejmě jako důsledek působení zánětlivých změn a tukový obsah těchto nekrotických buněk pak tvoří vysoce trombogenní část aterosklerotických lézí, označovanou jako lipidové či nekrotické jádro plátu (Heinonen 2002). Přírodní inhibitory acyl-CoA:cholesterol-acyltransferázy jako jsou pyripyropeny, představují významné potenciální léky proti obezitě a ateroskleróze (Tomoda a Omura 2007).
Literatura
Heinonen TM. Acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase inhibition: potential atherosclerosis therapy or springboard for other discoveries? Expert Opin Investig Drugs. 2002; 11: 1519-1527.
Kim YK, Tomoda H, Nishida H, Sunazuka T, Obata R, Omura S. Pyripyropenes, novel inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase produced by Aspergillus fumigatus. II. Structure elucidation of pyripyropenes A, B, C and D. J Antibiot (Tokyo). 1994; 47: 154-162.
Miyazaki A, Sakai M, Sakamoto Y, Horiuchi S. Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase inhibitors for controlling hypercholesterolemia and atherosclerosis. Curr Opin Investig Drugs. 2003; 4: 1095-1099.
Obata R, Sunazuka T, Kato Y, Tomoda H, Harigaya Y, Omura S. Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes. 2. 1,11-Cyclic analogs. J Antibiot (Tokyo). 1996b; 49: 1149-1156.
Obata R, Sunazuka T, Li Z, Tian Z, Harigaya Y, Tabata N, Tomoda H, Omura S. Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes. 1. Modification at the four hydroxyl groups. J Antibiot (Tokyo). 1996a; 49: 1133-1148.
Obata R, Sunazuka T, Otoguro K, Tomoda H, Harigaya Y, Omura S. Synthetic conversion of ACAT inhibitor to acetylcholinesterase inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2000; 10: 1315-1316.
Obata R, Sunazuka T, Tian Z, Tomoda H, Harigaya Y, Omura S. Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes. 3. Synthetic conversion of pyridine-pyrone moiety. J Antibiot (Tokyo). 1997; 50: 229-236.
Omura S, Tomoda H, Kim YK, Nishida H. Pyripyropenes, highly potent inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase produced by Aspergillus fumigatus. J Antibiot (Tokyo). 1993; 46: 1168-1169.
Tomoda H, Kim YK, Nishida H, Masuma R, Omura S. Pyripyropenes, novel inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase produced by Aspergillus fumigatus. I. Production, isolation, and biological properties. J Antibiot (Tokyo). 1994; 47: 148-153.
Tomoda H, Omura S. Potential therapeutics for obesity and atherosclerosis: inhibitors of neutral lipid metabolism from microorganisms. Pharmacol Ther. 2007; 115: 375-389.
Tomoda H, Tabata N, Yang DJ, Namatame I, Tanaka H, Omura S, Kaneko T. Pyripyropenes, novel ACAT inhibitors produced by Aspergillus fumigatus. IV. Structure elucidation of pyripyropenes M to R. J Antibiot (Tokyo). 1996; 49: 292-298.


	Přihlásit se nebo Registrovat	Domů · Prof. Patočka · Student ART · Student RA · Student KRT · Doktorand · Fórum