Batzelliny a jiné pyrrolochinolinové alkaloidy mořského původu

Jiří Patočka

      Když byly z mořských hub rodu Batzella sp. izolovány prvé pyrrolochinoliny, tzv. batzelliny (Samemi a Sun 1989), nikdo netušil, jak je skupina těchto přírodních pyrrolochinolinových látek početná a jaké biologické vlastnosti lze u nich očekávat. Dnes je známo několik desítek látek s touto strukturou, které se vyznačují významnými biologickými aktivitami (Ding et al. 1999). Po stránce chemické lze až dosud známé, v přírodě nalezené pyrrolochinoliny, rozdělit do čtyř skupin: 1 - pyrrolo[4,3,2-de]chinoliny, 2 - pyrrolo[4,3,2-de]pyrrolo[2,3-h]chinoliny, 3 -  pyrido[2,3-h]pyrrolo[4,3,2-de]chinoliny a 4 - pyrroloiminochinolony (Antunes et al. 2005).

      Zdrojem pyrrolochinolinových alkaloidů jsou zejména mořské houby rodu Acarnidae, Latrunculliidae a Podospongiidae, ale výzkum v této oblasti je spíše v začátcích a tak lze očekávat nález podobných látek i v dalších rodech mořských hub a také v mnoha dalších druzích mořských organismů. Z dosud izolovaných látek lze mezi pyrrolochinolinové alkaloidy kromě již zmíněných batzellinů zařadit např. secobatzelliny a isobatzelliny (Gunasekera et al. 1999; Chang et al. 2002), prianosiny (Kobayashi et al. 1987), discorhabdiny (Dijoux et al. 1999; Gunasekera et al. 2003), epinardiny (D'Ambrosio et al. 1996), damirony (Schmidt et al. 1995), makaluvaminy (Barrows et al. 1993), tsitsikammaminy (Legentil et al. 2006) a mnohé další.

       Biologická aktivita pyrrolochinolinových alkaloidů je předmětem zájmu mnoha výzkumných pracovišť. Nejvýznamnější bioaktivitou je zřejmě cytotoxicita těchto látek (Longley et al. 1993), která se u většiny látek pohybuje v oblastech hodnot ED50 < 100 ng/ml, ale u některých, jako např. u discorhabdinů již v oblastech hodnot ED50 < 0,03 – 0,1 ng/ml. To činí z těchto látek zajímavé kandidáty na protinádorová léčiva (Guzmán et al. 2009). Mechanismus cytotoxického účinku pyrrolochinolinových alkaloidů spočívá v jejich schopnosti zablokovat cyklus buněčného dělení interkalací DNA nebo inhibicí topoisomerázy II (Dijoux et al. 2005). Cytotoxicita těchto látek u nádorových buněčných linií je mnohem vyšší než u normálních buněk, což je pro chemoterapeutický potenciál pyrrolochinolinů velmi příznivé (Guzmán et al. 2009; Sun a Sakemi 1991). Laboratorní syntéza většiny těchto látek je také zvládnuta (Alvarez et al. 1999; Roberts et al. 1997).

Literatura
Alvarez M, Bros MA, Gras G, Ajana W, Joule JA. Syntheses of batzelline A, batzelline B, isobatzelline A, and isobatzelline B. Eur J Org Chem 1999; 5: 1173-1183.
Antunes EM, Copp BR, Davies-Coleman MT, Samaai T. Pyrroloiminoquinone and related metabolites from marine sponge. Nat Prod Rep 2005; 22: 62-72.
Barrows LR, Radisky DC, Copp BR, Swaffar DS, Kramer RA, Warters RL, Ireland CM. Makaluvamines, marine natural products, are active anti-cancer agents and DNA topo II inhibitors. Anticancer Drug Des 1993; 8: 333-347.
D'Ambrosio M, Guerriero A, Chiasera G, Pietra F, Tató T. Epinardins A-D, new pyrroloiminoquinone alkaloids of undetermined deep-water green demosponges from pre-Antarctic Indian ocean. Tetrahedron 1996; 52: 8899-8906.
Dijoux MG, Gamble WR, Hallock YF, Cardellina JH 2nd, van Soest R, Boyd MR. A new discorhabdin from two sponge genera. J Nat Prod 1999; 62: 636-637.
Dijoux MG, Schnabel PC, Hallock YF, Boswell JL, Johnson TR, Wilson JA, Ireland CM, van Soest R, Boyd MR, Barrows LR, Cardellina JH 2nd. Antitumor activity and distribution of pyrroloiminoquinones in the sponge genus Zyzzya. Bioorg Med Chem 2005; 13: 6035-6044.
Ding Q, Chichak K, Lown JW. Pyrroloquinoline and pyridoacridine alkaloids from marine sources. cURR mED cHEM 1999; 6: 1-28.
Gunasekera SP, McCarthy PJ, Longley RE, Pomponi SA, Wright AE. Secobatzellines A and B, two new enzyme inhibitors from a deep-water Caribbean sponge of the genus Batzella. J Nat Prod 1999; 62: 1208-1211.
Gunasekera SP, Zuleta IA, Longley RE, Wright AE, Pomponi SA. Discorhabdins S, T, and U, new cytotoxic pyrroloiminoquinones from a deep-water Caribbean sponge of the genus Batzella. J Nat Prod 2003; 66: 1615-1617.
Guzmán EA, Johnson JD, Carrier MK, Meyer CI, Pitts TP, Gunasekera SP, Wright AE. Selective cytotoxic activity of the marine-derived batzelline compounds against pancreatic cancer cell lines. Anti-Cancer Drugs 2009; 20: 149-155.
Chang LC, Otero-Quintero S, Hooper JN, Bewley CA. Batzelline D and isobatzelline E from the indopacific sponge Zyzzya fuliginosa. J Nat Prod 2002; 65: 776-778.
Kobayashi J, Jie-Fei Cheng, Ishibashi M, Nakamura H, Ohizumi Y, Hirata Y, Sasaki T, Lu H, Clardy J. Prianosin A, a novel antileukemic alkaloid from the Okinawan marine sponge Prianos melanos. Tetrahedron Lett 1987; 28: 4939-4942.
Legentil L, Lesur B, Delfourne E. Aza-analogues of the marine pyrroloquinoline alkaloids wakayin and tsitsikammamines: synthesis and topoisomerase inhibition. Bioorg Med Chem Lett 2006; 16: 427-429.
Longley RE, McConell OJ, Essich E, Harmody D. Evaluatuon of marine sponge metabiolites for cytotoxicity and signal transduction activity. J Nat Prod 1993; 56: 915-920.
Roberts D, Joule JA, Bros MA, Alvarez M. Synthesis of pyrrolo[4,3,2-de]quinolines from 6,7-dimethoxy-4-methylquinoline. Formal total syntheses of damirones A and B, batzelline C, isobatzelline C, discorhabdin C, and makaluvamines A-D. J Org Chem 1997; 62: 568-577.
Sakemi S,Sun HH. Batzellines A, B, and C: Novel pyrroloquinoline alkaloids from the sponge Batzella sp. Tetrahedron Lett 1989; 30: 2517-2520.
Schmidt EW, Harper MK, Faulkner DJ. Makaluvamines H-M and damirone C from the pohnpeian sponge Zyzzya fuliginosa. J Nat Prod 1995; 58: 1861-1867.
Sun HH, Sakemi S. Novel pyrroloquinoline alkaloids and methid of use. US Patent 5,028,613. Juli 2, 1991.