Publikováno: Čtvrtek, 17.06. 2010 - 07:23:37 Od: prof. Patocka
Andrastiny
Jiří Patočka
Andrastiny jsou steroidní látky
izolované z plísně Penicillium sp.
FO-3929 se skeletem ent-5α,14β-androstanu. Jejich nejvýznamnější biologickou
aktivitou je schopnost inhibovat enzym protein-farnesyltransferázu. Inhibiční
koncentrace IC50 andrastinů A, B a C pro protein-
farnesyltransferázu jsou 24.9, 47.1, resp. 13.3 μM(Omura et al. 1996). Podobnou strukturu a
biologický účinek má i andrastin D (Uchida et al. 1996b). Důležitým
farmakoforem v molekule andrastinů je diketo-cyklopentanový kruh s jeho
schopností keto-enol tautomerie (Uchida et al. 1996a), který je důležitý pro
vazbu na enzym (Pedretti et al. 2002).
Protein-farnesyltransferáza je enzym, který katalyzuje přenos 15-uhlíkového isoprenoidu zvaného farnesyl z farnesylpyrofosfátu na proteiny. Je součástí aparátu, který provádí posttranslační modifikace proteinů v buňce. Navázáním farnesylové skupiny na protein se změní jeho fyzikálně-chemické a biologické účinky. Takto pozměněné proteiny jsou schopny procházet přes lipofilní membrány a mnohé z nich hrají v buňce úlohu signálních molekul. Protein-farnesyltransferáza katalyzuje také posttranslační úpravu proteinů ras p21, které jsou kódovány rodinou ras genů ze skupiny proonkogenů. Tyto malé proteiny na sebe váží GTP a chovají se jako GTPázy. Ras proteiny mají významnou roli v buněčné signalizaci a komunikaci (Mor et al. 2007). Pokud však má být ras protein aktivní, musí na něj být navázána farnesylová skupina. Tento proces je katalyzován právě farneyltransferázou. Inhibitory tohoto enzymu zabrání farnesylaci ras proteinů a tím zabrání jejich aktivaci (Geryk-Hall et al. 2010). Vykazují proto četné buněčné aktivity. Např. syntetická látka známá jako tipifarnib (R115777) je nadějným lékem některých typů rakoviny (Martinelli et al. 2008). Protirakovinný účinek proto vykazují i andrastiny. Ten je největší u andrastinu A (Iwasaki a Omura 2007). Nedávno byly andrastiny A-D nalezeny také jako produkty plísně Penicillium roqueforti, takže jsou obsaženy v modrých plísňových sýrech (Nielsen et al. 2005; Fernández-Bodega et al. 2009). V evropských modrých sýrech se obsah andrastinu A pohyboval mezi 0,1 až 3,7 μg/g (medián 2,4 μg/g), obsah andrastinů B, C a D byl v průměru 5krát nižší. Není známo, zda přítomnost protirakovinných andrastinů v modrých plísňových sýrech se nějakým způsobem podílí na jejich oblibě, event. jejich zdraví prospěšných účincích, o nichž jsou jejich konzumenti přesvědčeni (Trepka et al. 2007). Andrastin A byl také nalezen jako produkt plísně Penicillium albocoremium spolu s typickými metabolity této plísně - kyselinou barcelonovou (A a B), jejím laktonem a jejím methyl-esterem (Overy et al. 2005). V menším množství byl andrastin A nalezen i v jiných plísních rodu Penicillum (Sonjak et al. 2004; O'Brien et al. 2006). Literatura Fernández-Bodega MA, Mauriz E, Gómez A, Martín JF. Proteolytic activity, mycotoxins and andrastin A in Penicillium roqueforti strains isolated from Cabrales, Valdeón and Bejes-Tresviso local varieties of blue-veined cheeses. Int J Food Microbiol. 2009; 136: 18-25. Geryk-Hall M, Yang Y, Hughes DP. Driven to death: inhibition of farnesylation increases Ras activity in osteosarcoma and promotes growth arrest and cell death. Mol Cancer Ther. 2010; 9: 1111-1119. Iwasaki S, Omura S. Search for protein farnesyltransferase inhibitors of microbial origin: Our strategy and results as well as the results obtained by other groups. J Antibiot (Tokyo) 2007; 60: 1-12. Martinelli G, Iacobucci I, Paolini S, Ottaviani E. Farnesyltransferase inhibition in hematologic malignancies: the clinical experience with tipifarnib. Clin Adv Hematol Oncol. 2008; 6: 303-310. Mor A, Philips MR, Pillinger MH. The role of Ras signaling in lupus T lymphocytes: biology and pathogenesis. Clin Immunol. 2007; 125: 215-223. O'Brien M, Nielsen KF, O'Kiely P, Forristal PD, Fuller HT, Frisvad JC. Mycotoxins and other secondary metabolites produced in vitro by Penicillium paneum Frisvad and Penicillium roqueforti Thom isolated from baled grass silage in Ireland. J Agric Food Chem. 2006; 54: 9268-9276. Omura S, Inokoshi J, Uchida R, Shiomi K, Masuma R, Kawakubo T, Tanaka H, Iwai Y, Kosemura S, Yamamura S. Andrastins A-C, new protein farnesyltransferase inhibitors produced by Penicillium sp. FO-3929. I. Producing strain, fermentation, isolation, and biological activities. J Antibiot (Tokyo). 1996; 49: 414-417. Overy DP, Larsen TO, Dalsgaard PW, Frydenvang K, Phipps R, Munro MH, Christophersen C. Andrastin A and barceloneic acid metabolites, protein farnesyl transferase inhibitors from Penicillium albocoremium: chemotaxonomic significance and pathological implications. Mycol Res. 2005; 109: 1243-1249. Pedretti A, Villa L, Vistoli G. Modeling of binding modes and inhibition mechanism of some natural ligands of farnesyl transferase using molecular docking. J Med Chem. 2002; 45: 1460-1465. Sonjak S, Frisvad JC, Gunde-Cimerman N. Comparison of secondary metabolite production by Penicillium crustosum strains, isolated from Arctic and other various ecological niches. FEMS Microbiol Ecol. 2005 ;53: 51-60. Trepka MJ, Newman FL, Dixon Z, Huffman FG. Food safety practices among pregnant women and mothers in the women, infants, and children program, Miami, Florida. J Food Prot. 2007; 70: 1230-1237. Uchida R, Shiomi K, Inokoshi J, Sunazuka T, Tanaka H, Iwai Y, Takayanagi H, Omura S. Andrastins A-C, new protein farnesyltransferase inhibitors produced by Penicillium sp. FO-3929. II. Structure elucidation and biosynthesis. J Antibiot (Tokyo). 1996a; 49: 418-424. Uchida R, Shiomi K, Inokoshi J, Tanaka H, Iwai Y, Omura S. Andrastin D, novel protein farnesyltransferase inhibitor produced by Penicillium sp. FO-3929. J Antibiot (Tokyo). 1996b; 49: 1278-1280.
Přihlásit se
Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.
