Publikováno: Čtvrtek, 28.01. 2010 - 09:17:44 Od: prof. Patocka
Aureothin: nitrotoxin Streptomycet
Jiří Patočka
Aureothin,
vedlejší produkt antibiotiku aureothricinu, byl izolován jako žlutá, prudce
jedovatá látka z plísně Streptomyces
thiolutes (Washizu et al. 1954). Chemická strukturní analýza ukázala, že
aureothin je derivátem γ-pyronu a obsahuje ve své molekule nitroskupinu (Hirata
et al. 1961). Aureothin byla teprve třetí organická látka s nitroskupinou,
nalezená v přírodě. Později bylo zjištěno (Schwartz et al. 1976), že je
identický s již dříve izolovanými látkami mycoluteinem, pulvomycinem a
labilomycinem. Aureothin byl nalezen také jako sekundární metabolit plísně Streptoverticillium mycoheptinicum,
která je producentem antibiotika mycoheptainu (Severinets 1978) a je docela
možné, že biosyntéza nitro-aryl-polykedidů nemusí být v přírodě tak vzácná (He
a Hertweck 2003; Ueda et al. 2007). Výchozí látkou pro jejich syntézu je
kyselina p-amino-benzoová, která je specifickou N-oxygenázou oxidována na
kyselinu p-nitro-benzoovou (He a Hertweck 2004, 2005). Tato p-aminobenzoát-N-oxygenáza
představuje nový typ metalooxygenáz, kde úlohu kofaktoru hraje mangan(III) a
železo(III) (Krebs et al. 2007; Zocher et al. 2007). Její molekulární struktura
a mechanismus účinku však zůstává záhadou (Choi et al. 2008; Roth a Plass 2008).
Organických nitrolátek nebylo v přírodě nalezeno mnoho (Patočka et al. 2000) a téměř všechny jsou jedovaté, podobně jako aureothin (Hirata et al. 1956). Jsou to však právě Streptomycety, které se ukázaly být zajímavým zdrojem nitrotoxinů (např. S. luteothin, S. luteoreticuli, S. orinoci či S. spectabilis). Hojně zastoupeny jsou zejména nitrované polyketidy odvozené od γ-pyronu, vedle aureothinu např. neoaureothin (spectinabilin), luteothin nebo luteoreticulin (Moses et al. 2003). Aureothin je inhibitorem NADH:ubichinon-oxidoreduktázy (Friedrich et al. 1994) a vykazuje anti-proliferativní aktivitu. Biologicky účinný je stereoisomer (+)-(R)-aureothin (Werneburg a Hertweck 2008). Podobně jako některé další γ-pyronové sloučeniny, vykazuje i aureothin antibakteriální aktivitu proti Helicobacter pylori (Taniguchi et al. 2000) a některé jeho deriváty mají cytostatický účinek (Ziehl et al. 2005). Synteticky byl aureothin připraven z 2-ethyl-6-methoxy-3,5-dimethyl-4H-pyran-4-onu (Jacobsen et al. 2005; Liang et al. 2005). Aureothin je reprezentantem v přírodě velmi rozšířené skupiny polyketidových pyronů a je často používán jako modelová látka při studiu jejich protinádorové a protiplísňové aktivity (Busch a Hertweck 2009). Syntéza derivátů aureothinu a jejich využití v medicíně jako fungicidů, antibiotik a protinádorových látek bylo patentováno (Hertweck et al. 2009).
Literatura Busch B, Hertweck C. Evolution of metabolic diversity in polyketide-derived pyrones: using the non-colinear aureothin assembly line as a model system. Phytochemistry. 2009; 70: 1833-1840. Friedrich T, van Heek P, Leif H, Ohnishi T, Forche E, Kunze B, Jansen R, Trowitzsch-Kienast W, Höfle G, Reichenbach H, et al. Two binding sites of inhibitors in NADH: ubiquinone oxidoreductase (complex I). Relationship of one site with the ubiquinone-binding site of bacterial glucose:ubiquinone oxidoreductase. Eur J Biochem 1994; 219: 691-698. He J, Hertweck C. Biosynthetic origin of the rare nitroaryl moiety of the polyketide antibiotic aureothin: involvement of an unprecedented N-oxygenase. J Am Chem Soc. 2004; 126: 3694-3695. He J, Hertweck C. Functional analysis of the aureothin iterative type I polyketide synthase. Chembiochem. 2005; 6: 908-912. He J, Hertweck C. Iteration as programmed event during polyketide assembly; molecular analysis of the aureothin biosynthesis gene cluster. Chem Biol 2003; 10: 1225-1232. Hertweck C, Werneburg M, Roth M, Dahse HM. Novel aureothin derivatives. Patent WO/2009/124723, April 7, 2009. Hirata Y, Nakata H, Yamada K, Okuhara K, Naito T. The structure of aureothin, a nitro compound obtained from Streptomyces thiluteus. Tetrahedron 1961; 14: 252-274. Hirata Y, Okuhara K, Naito T. A toxic nitro compounds from Streptomyces thioluteus. Nature 1954; 173: 1101. Choi YS, Zhang H, Brunzelle JS, Nair SK, Zhao H. In vitro reconstitution and crystal structure of p-aminobenzoate N-oxygenase (AurF) involved in aureothin biosynthesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 6858-6863. Jacobsen MF, Moses JE, Adlington RM, Baldwin JE. A short total synthesis of aureothin and N-acetylaureothamine. Org Lett 2005; 7: 641-644. Krebs C, Matthews ML, Jiang W, Bollinger JM Jr. AurF from Streptomyces thioluteus and a possible new family of manganese/iron oxygenases. Biochemistry 2007; 46: 10413-10418. Liang G, Seiple IB, Trauner D. Stereoselective syntheses of the bioactive polypropionates aureothin, N-acetylaureothamine, and aureonitrile. Org Lett 2005; 7: 2837-2839. Moses JE, Baldwin JE, Brückner S, Eade SJ, Adlington RM. Biomimetic studies on polyenes. Org Biomol Chem 2003; 1: 3670-3684. Patočka J, Bielavský J, Cabal J, Fusek J. 3-Nitropropionic acid and similar nitrotoxins. Acta Medica (Hradec Kralove) 2000; 43: 9-13. Roth A, Plass W. Carboxylate-bridged dinuclear active sites in oxygenases: diiron, dimanganese, or is heterodinuclear better? Angew Chem Int Ed Engl. 2008; 47: 7588-7591. Severinets LI. Formation by the mycoheptin producer of aureothin and pentaene 2814-P, separated into its mycopentene-1 and mycopentene-2 components. [Article in Russian]. Antibiotiki 1978; 23: 7-11. Schwartz JL, Tishler M, Arison BH, Shafer HM, Omura S. Identification of mycolutein and pulvomycin as aureothin and labilomycin respectively. J Antibiot (Tokyo) 1976; 29: 236-241. Taniguchi M, Watanabe M, Nagai K, Suzumura K, Suzuki K, Tanaka A. Gamma-pyrone compounds with selective and potent anti-Helicobacter pylori activity. J Antibiot (Tokyo) 2000; 53: 844-847. Ueda JY, Hashimoto J, Nagai A, Nakashima T, Komaki H, Anzai K, Harayama S, Doi T, Takahashi T, Nagasawa K, Natsume T, Takagi M, Shin-ya K. New aureothin derivative, alloaureothin, from Streptomyces sp. MM23. J Antibiot (Tokyo) 2007; 60: 321-324. Washizu F, Umezava H, Sugiyama N. Chemical studies on a toxic product of Streptomyces thioluteus, aureothin. J Antibiot (Tokyo) 1954; 7: 60. Werneburg M, Hertweck C. Chemoenzymatic total synthesis of the antiproliferative polyketide (+)-(R)-aureothin. Chembiochem 2008; 9: 2064-2066. Ziehl M, He J, Dahse HM, Hertweck C. Mutasynthesis of aureonitrile: an aureothin derivative with significantly improved cytostatic effect. Angew Chem Int Ed Engl. 2005; 44: 1202-1205. Zocher G, Winkler R, Hertweck C, Schulz GE. Structure and action of the N-oxygenase AurF from Streptomyces thioluteus. J Mol Biol 2007; 373: 65-74.
Přihlásit se
Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.
