Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Rishirilidy, inhibitory α2-makroglobulinu

Rishirilidy, inhibitory α₂-makroglobulinu

Jiří Patočka

Rishirilidy A a B byly izolovány jako sekundární metabolity Streptomyces rishiriensis OFR-1056. Bylo zjištěno, že základ jejich molekuly tvoří anthracenový skelet. Existují v několika stereoisomerech. Oba tyto přírodní produkty inhibují α₂-makroglobulin s IC₅₀ 100 μg/ml pro rishirilid A a 35 μg/ml pro rishirilid B (Iwaki et al. 1984). α₂-Makroglobulin je tetramerní sérový glykoprotein, který funguje jako nespecifický inhibitor proteolytických enzymů. Mechanismus jeho inhibičního účinku spočívá v kovalentním navázání a prostorovém uzavření cílové proteázy do kavity makromolekulárního komplexu. Zachycený enzym zůstává stále aktivní, ale může reagovat pouze s menšími proteinovými substráty, které proniknou do kavity a mohou interagovat s jeho katalytickým aktivním centrem.

     α₂-Makroglobulin je velmi významnou makromolekulou. Má vliv na proces srážení krve a fibrinolytický systém tím, že inhibuje proteinázy uvolněné z leukocytů. Při reakci s proteázou dojde k odštěpení části proteinového řetězce (bait region), což je signálem pro konformační proměnu inhibitoru. To vede k odhalení původně skryté receptorové domény, takže komplex může být rozpoznán buněčnými receptory, internalizován a degradován. Díky tomuto mechanismu zůstává nativní α2-makroglobulin v konstantní koncentraci (asi 2,5 g/litr), zatímco α₂-makroglobulin-proteázový komplex je rychle odstraňován z oběhu (poločas pro trypsinový komplex 10-15 min). Z receptorů je nejlépe charakterizován LDL-receptor-related protein (LRP), jeden z členů multigenové rodiny LDL receptorů. Kromě toho, že je α2-makroglobulin účinným blokátorem proteolytických aktivit v krevní plazmě, je také schopen vázat řadu růstových faktorů (cytokinů) a množství jiných biologicky aktivních molekul (Kotyza 2002).
     Inhibitory α2-makroglobulinu jsou používány v terapii trombóz a rishirilidy by zde možná nalezly uplatnění, ale žádná taková studie dosud nebyla provedena. (+)-Rishirilid B inhibuje glutathion-S-transferázu s IC₅₀ = 26,9 μM (Komagata et al. 1992). Aktivita tohoto enzymu přispívá k rezistenci na protinádorová léčiva a její inhibitory proto zlepšují protinádorovou terapii, ale ani v tomto případě nebyla žádná studie provedena.
     Opticky aktivní rishirilidy byly připraveny pomocí regio-selektivní a stereo-selektivní totální syntézy (Hauser a Xu 1999; Allen a Danishefsky 2001; Yamamoto et al. 2003; Mejorado a Pettus 2006a,b).

Literatura
Allen JG, Danishefsky SJ. The total synthesis of (+/-)-rishirilide B. J Am Chem Soc. 2001; 123: 351-352.
Hauser FM, Xu YJ. Total synthesis of (+/-)-methyl rishirilide B. Org Lett. 1999; 1:335-336.
Iwaki H, Nakayama Y, Takahashi M, Uetsuki S, Kido M, Fukuyama Y. Structures of rishirilides A and B, alpha 2-macroglobulin inhibitors produced by Streptomyces rishiriensis OFR-1056. J Antibiot (Tokyo). 1984; 37:1091-1093.
Komagata D, Sawa R, Kinoshita N, Ima da C, Sawa T, Naganawa H, Hamada M, Okami Y, Takeuchi T. Isolation of glutathione-S-transferase inhibitors. J Antibiot (Tokyo). 1992; 45: 1681-1683.
Kotyza J. Proteases and antiproteases in health and disease – a review. IV. Alpha-2-macroglobulin. Biomark Environ 2002; 5: 2-15.
Mejorado L, Pettus TR. Diastereoselective Synthesis of a Simplified Core of Rishirilide B. Synlett. 2006a; 19: 3209-3214.
Mejorado LH, Pettus TR. Total synthesis of (+)-rishirilide B: development and application of general processes for enantioselective oxidative dearomatization of resorcinol derivatives. J Am Chem Soc. 2006b; 128: 15625-15631.
Yamamoto K, Hentemann MF, Allen JG, Danishefsky SJ. On the total synthesis and determination of the absolute configuration of rishirilide B: exploitation of subtle effects to control the sense of cycloaddition of o-quinodimethides. Chemistry. 2003; 9: 3242-3252.


	Přihlásit se nebo Registrovat	Domů · Prof. Patočka · Student ART · Student RA · Student KRT · Doktorand · Fórum