Dragmacidiny

Jiří Patočka

     Dragmacidiny byly objeveny jako nová skupina alkaloidů produkovaných hlubokomořskými houbami rodu Spongosorides. Ty byly sbírány během výpravy na jižní pobřeží Austrálie v roce 1997. Později byly dragmacidiny nalezeny také ve středomořských houbách rodu Halicortex (Cutignano et al. 2000).

      Prvými identifikovanými látkami této skupiny byly dragmacidin E a jeho ko-metabolit dragmacidin D. Obě látky hned po svém objevu vzbudily pozornost biochemiků a farmakologů, protože obě byly velmi silnými inhibitory serin-threonin-proteinfosfatáz (Capon et al. 1998). Pozornost chemiků zase vzbudila jejich struktura. Dragmacidiny mají ve své molekule pyrazinové jádro, dvě idolová jádra, z nichž jedno je bromované a druhé může být kondenzováno  benzimidazolem. Dragmacidiny patří do velké skupiny pyrazinů.

      Již v roce 2000 byla uskutečněna prvá totální syntéza dragmacidinu A (Kawasaki et al. 2000) a dragmacidinu B (Miyake et al. 2000). O dva roky později byl v laboratoři syntetizován dragmacidin D (Garg et al. 2002;Yang et al. 2002) a o další dva roky později dragmacidin F (Garg et al. 2004). Díky dalším syntetickým pracím (Garg et al. 2005; Feldman a Ngernmeesri 2005; Garg a Stolz 2006; Huntley a Funk 2006; Anstiss a Nelson 2006) toho víme o chemii dragmacidinů mnohem více než o jejich farmakologii a toxikologii. Italští autoři zjistili, že dragmacidin D vykazuje antivirovou aktivitu proti HSV-1 (EC50 = 95.8 μM) a HIV-1 (EC50 = 0.91 μM) (Cutignano et al. 2000) a někteří pochopili, že tato skupina látek by mohla mít do budoucna velký význam v medicíně. Již v roce 2003 byly americkým patentem (Wright et al. 2003) patentovány jako protizánětlivá léčiva všechny látky s touto strukturou:

Literatura
Anstiss M, Nelson A. Catalytic and stoichiometric approaches to the desymmetrisation of centrosymmetric piperazines by enantioselective acylation: a total synthesis of dragmacidin A. Org Biomol Chem. 2006; 4: 4135-4143.
Capon RJ, Rooney F, Murray LM, Collins E, Sim ATR, Rostas JAP, Butler MS, Carroll AR. Dragmacidins: new protein phosphatase inhibitors from a southern australian deep-water marine sponge, spongosorites sp. J Nat Prod. 1998; 61: 660-662.
Cutignano A, Bifulco G, Bruno I, Casapullo A. Dragmacidin F: A New Antiviral Bromoindole Alkaloid from the Mediterranean Sponge Halicortex sp. Tetrahedron 2000; 56: 3743-3748
Feldman KS, Ngernmeesri P. Dragmacidin E synthesis studies. Preparation of a model cycloheptannelated indole fragment. Org Lett. 2005; 7: 5449-5452.
Garg NK, Caspi DD, Stoltz BM. Development of an enantiodivergent strategy for the total synthesis of (+)- and (-)-dragmacidin f from a single enantiomer of quinic Acid. J Am Chem Soc. 2005; 127: 5970-5978.
Garg NK, Caspi DD, Stoltz BM. The total synthesis of (+)-dragmacidin F. J Am Chem Soc. 2004; 126: 9552-9553.
Garg NK, Sarpong R, Stoltz BM. The first total synthesis of dragmacidin d. J Am Chem Soc. 2002; 124: 13179-13184.
Garg NK, Stoltz BM. A unified synthetic approach to the pyrazinone dragmacidins. Chem Commun (Camb). 2006; 36:3769-3779.
Huntley RJ, Funk RL. A strategy for the total synthesis of dragmacidin E. Construction of the core ring system. Org Lett. 2006; 8: 4775-4778.
Kawasaki T, Enoki H, Matsumura K, Ohyama M, Inagawa M, Sakamoto M. First total synthesis of dragmacidin A via indolylglycines. Org Lett. 2000; 2: 3027-3029.
Miyake FY, Yakushijin K, Horne DA. A facile synthesis of dragmacidin B and 2,5-bis(6'-bromo-3'-indolyl)piperazine. Org Lett. 2000; 2: 3185-3187.
Wright AE, Pomponi SA, Jacobs RS. Compounds and methods of use for treatment of neurogenic inflammation. US Patent 6589957, 07/08/2003.
Yang CG, Liu G, Jiang B. Preparing functional bis(indole) pyrazine by stepwise cross-coupling reactions: an efficient method to construct the skeleton of dragmacidin D. J Org Chem. 2002; 67: 9392-9396.