Forboxazol, bioaktivní oxazolový makrolid
Jiří Patočka
Makrocyklické
laktony, makrolidy, jsou látky, které jsou poměrně často izolovány z různých
biologických zdrojů a téměř vždy vykazují
zajímavé biologické účinky. Jen namátkou lze jmenovat 16ti členné
makrolidy rhizoxin a epothilon B, látky s nadějnou protinádorovou aktivitou
(Scherlach et al. 2006; Patočka a Hon 2007) , nebo rapamycin, 29-členný
makrolid se silnou imunosupresivní aktivitou (MacKenzie a von Mehren 2007).
Mezi makrolidy řadíme i antillatoxin, neurotoxickou látku nelezenou v mořské
sinici Lyngbya majuscula (Li et al.
2001), polycavernosid A, neobyčejně účinný neurotoxin z filipínské ruduchy Gracilaria edulis (Yotsu-Aamashita 2004)
nebo antibiotikum cochleamycin A, neobvyklý makrolid s antileukemickými
vlastnostmi, izolovaný ze Streptomycet (Shindo et al. 1996).
Do stejné skupiny přírodních makrolidů patří i forboxazol s 21-členným makrolidovým kruhem, na nějž je napojen postranní nenasycený řetězec s atomem bromu. Molekula forboxazolu obsahuje dva oxazolové kruhy, pět oxanových kruhů a má celkem 15 stereocenter. V přírodě byly nalezeny dva enantiomery lišící se konfigurací na uhlíku C13 (vodík, hydroxy-skupina) označované jako forboxazol A a forboxazol B. Forboxazol byl izolován v roce 1993 s mořské houby rodu Phorbas sp. nalezené u břehů Západní Austrálie (Uckun 2001). Molekula forboxazolu se stala předmětem zájmu mnoha organických chemiků, kteří vymysleli mnoho postupů jak látku připravit v laboratoři. Forboxazol již v pikomolární koncentraci blokuje růst mnoha buněčných linií solidních lidských tumorů (Iii AB. et al. 2008) a její izolace z přírodního zdroje by byla velmi drahá. Dosavadní preklinické studie s forboxazolem jako novým protinádorovým léčivem jsou nadějné, ale teprve klinické studie ukáží, zda naděje vkládané v tuto látku se naplní.
Literatura:
Iii AB, Razler TM, Meis RM, Pettit GR.Synthesis and biological evaluation of phorboxazole congeners leading to the discovery and preparative-scale synthesis of (+)-chlorophorboxazole a possessing picomolar human solid tumor cell growth inhibitory activity. J Org Chem. 2008; 73: 1201-1208. Li WI et al. Antillatoxin is a marine cyanobacterial toxin that potently activates voltage-gated sodium channels. PNAS 2001; 98: 7599-7604.
MacKenzie AR, von Mehren M. Mechanisms of mammalian target of rapamycin inhibition in sarcoma: present and future. Expert Rev Anticancer Ther. 2007; 7: 1145-1154.
Patočka J, Hon Z. Epothilony – nová protinádorová léčiva. Kontakt 2007; 9: 403-406.
Shindo K, Matsuoka M, Kawai H. Studies on cochleamycins, novel antitumor antibiotics. I. Taxonomy, production, isolation and biological activities. J Antibiot (Tokyo). 1996; 49: 241-243.
Scherlach K, Partida-Martinez LP, Dahse HM, Hertweck C. Antimitotic rhizoxin derivatives from a cultured bacterial endosymbiont of the rice pathogenic fungus Rhizopus microsporus. J Am Chem Soc. 2006; 128: 11529-11536.
Uckun FM. Rationally designed anti-mitotic agents with pro-apoptotic activity. Curr Pharm Des 2001; 7: 1627-1639.Yotsu-Yamashita M. et al. Identification of Polycavernoside A as the Causative Agent of the Fatal Food Poisoning Resulting from Ingestion of the Red Alga Gracilaria edulis in the Philippines. Chem. Res. Toxicol. 2004; 17: 1265 -1271.