Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

Apoptolidin a apoptóza

Jiří Patočka

Apoptóza, programovaná buněčná smrt, je fyziologický děj, při němž je zánik buňky cíleně indukován. Buňka je usmrcena a následně odstraněna takovým způsobem, že nedojde k poškození okolních buněk. Je to organizovaný a přísně regulovaný děj. Apoptóza může být indukována dvojím způsobem: signálem zvenčí nebo signálem z buňky samotné. Podnětem zvenčí může být například akce cytotoxického (CD8+) T lymfocytu, kterému se buňka jeví podezřelá, např. nádorová nebo virem infikovaná buňka, a tak v ní vyvolá apoptózu. Jiným signálem může být paradoxně i absence jakéhokoli signálu. Buňka izolovaná od kontaktu s ostatními buňkami a bez stimulace určitými cytokiny, může také podlehnout apoptotickému procesu. Buňka sama pak může apoptózu spustit například při neopravitelném poškození jaderné DNA.

Průběh apoptózy je složitá enzymově řízený proces, na němž se podílejí zejména kaspázy, které se nacházejí v buňce v neaktivním stavu a jejich aktivace proapoptotickým signálem vede k dějům, kterými se buňka připravuje na svou smrt. Při tomto procesu dochází k fragmentaci jaderné DNA, na rozdíl od nekrózy je však fragmentace nenáhodná a fragmenty jsou stejně dlouhé. Buňka se také trochu smrští a změní se charakter jejich organel. Významnou úlohu v apoptóze hrají zejména mitochondrie. Proces apoptózy je završen rozpadem buňky do apoptotických tělísek, což jsou membránou ohraničené buněčné fragmenty, které jsou následně fagocytovány makrofágy. Tímto procesem je buňka "ekologicky" likvidována a buněčný materiál recyklován, aniž by nitrobuněčné enzymy poškodily okolní buňky.
Apoptóza může být zahájena účinkem látek zvaných induktory apoptózy. Ty jsou tvořeny v samotné buňce, např. protein p53, nebo mohou pocházet z jiných biologických zdrojů. Takovou látkou je i apoptolidin, izolovaný v roce 1997 z blíže nespecifikovaného mikroorganismu Nocardiopsis sp. japonskými vědci pod vedením prof. Seta (Kim et al. 1997). Apoptolidin byl nalezen v rámci programu, který hledal zajímavé látky. Celkem bylo testováno 37 tisíc nových látek, z nichž apoptolidin patřil mezi 0,1 % těch nejúčinnějších. Schopnost apoptolidinu indukovat rychle a selektivně apoptózu činí z této látky klíčovou molekulu pro možné využití v terapii rakoviny. Složitá molekula apoptolidinu je výzvou pro obměňování molekuly a syntézu nových, prakticky využitelných látek.
Zájem chemiků o tuto molekulu vyústil v její laboratorní syntézu v roce 2000 (Sulikowski et al. 2000) a totální stereosyntézu v roce 2001 (Nicolauou et al. 2001). Od té doby bylo popsáno ještě několik dalších syntetických postupů a byly připraveny i četné analogy a deriváty apoptolidinu (Pennington et al. 2002; Wender et al. 2003; Paquette a Taylor 2004; Craita et al. 2007). Apoptolidin je glykosid s 20-členným makrolidovým kruhem s cytotoxickým účinkem, který je specifickým inhibitorem mitochondriální FOF-1-ATPázy (Salomon et al. 2001a,b), ale tato biochemická aktivita zřejmě není důvodem pro antiproliferativní aktivitu apoptolidinu ani jeho derivátů (Wender et al. 2006). V současné době probíhají rozsáhlé studie na Stanfordské univerzitě v Kalifornii s větším množstvím derivátů apoptolidinu a jsou hledány vztahy mezi chemickou strukturou látek a jejich biologickou aktivitou.

Literatura
Craita C, Didier C, Vogel P. Short synthesis of the C16-C28 polyketide fragment of apoptolidin A aglycone. Chem Commun (Camb). 2007; (23): 2411-2413.
Kim JW, Adachi H, Shin-ya K, Hayakawa Y, Seto H. Apoptolidin, a new apoptosis inducer in transformed cells from Nocardiopsis sp. J Antibiot (Tokyo). 1997; 50(7): 628-630.
Nicolaou KC, Li Y, Fylaktakidou KC, Mitchell HJ, Wei HX, Weyershausen B. Total synthesis of apoptolidin: Part 1. Retrosynthetic analysis and construction of building blocks Angew Chem Int Ed Engl. 2001; 40(20): 3849-3854.
Paquette WD, Taylor RE. Enantioselective preparation of the C1-C11 fragment of apoptolidin. Org Lett. 2004; 6(1): 103-106.
Pennington JD, Williams HJ, Salomon AR, Sulikowski GA. Toward a stable apoptolidin derivative: identification of isoapoptolidin and selective deglycosylation of apoptolidin. Org Lett. 2002; 4(22): 3823-3825.
Salomon AR, Voehringer DW, Herzenberg LA, Khosla C. Apoptolidin, a selective cytotoxic agent, is an inhibitor of F0F1-ATPase. Chem Biol. 2001a; 8(1): 71-80.
Salomon AR, Zhang Y, Seto H, Khosla C. Structure-activity relationships within a family of selectively cytotoxic macrolide natural products. Org Lett. 2001b; 3(1): 57-59.
Sulikowski GA, Lee WM, Jin B, Wu B. Synthesis of the apoptosis inducing agent apoptolidin. Assembly of the C(16)-C(28) fragment. Org Lett. 2000; 2(10): 1439-1442.
Wender PA, Jankowski OD, Longcore K, Tabet EA, Seto H, Tomikawa T. Correlation of F0F1-ATPase inhibition and antiproliferative activity of apoptolidin analogues. Org Lett. 2006; 8(4): 589-592.
Wender PA, Jankowski OD, Tabet EA, Seto H. Facile synthetic access to and biological evaluation of the macrocyclic core of apoptolidin. Org Lett. 2003; 5(13): 2299-2302.


	Přihlásit se nebo Registrovat	Domů · Prof. Patočka · Student ART · Student RA · Student KRT · Doktorand · Fórum