Fumagillin – antibiotikum nejen na včelí nemoci

Jiří Patočka

     Fumagillin byl izolován a charakterizován v roce 1951 jako sekundární produkt plísně Aspergillus fumigatus. Tento mykotoxin nalezl uplatnění jako antibiotikum, především při tlumení prvoka Nosema apis, který způsobuje závažnou včelí chorobu zvanou nosematóza. Nosemou je v Evropě nakažena asi polovina včelstev. Nákaza bývá často přítomna v latentní formě, která může propuknout v epidemii. Ta pak včelstva velmi oslabí nebo zcela zničí. Jediným účinným léčivem nosematózy je fumagillin, který je však registrován jen v několika evropských zemích. Uvažuje se proto o jeho celoevropské registraci, zejména když bylo prokázáno, že je účinný i u jiných infekcí způsobených prvoky, např. infekcí vyvolaných výtrusovci (Apicomplexa) třídy hromadinek (Gregarinia).

     Ačkoliv fumagillin není schválen pro systémové užití u člověka, je jednou z látek s nejvyšším účinkem u mikrosporidiových infekcí HIV-pozitivních pacientů. To je další důvod, proč je fumagillin znovu intenzivně studován a v laboratořích jsou připravovány jeho analogy a deriváty se zachovanou vysokou antisporicidní aktivitou, ale nižší toxicitou pro člověka. Takovou látkou je i derivát s kódovým označením TNP-470, který je účinnější než fumagillin, ale jeho toxicita je nižší. Dalšími nadějnými deriváty jsou látky označené jako CKD-731 a CKD-732. Jsou to všechno deriváty fumagillolu, který je základním farmakoforem této skupiny látek. Charkateristická pro tento farmakofor je přítomnost dvou oxiranových kruhů z nichž jeden tvoří spiranovou strukturu s cyklohexanem.

     Další významnou aktivitou fumagillinu a některých jeho derivátů je jejich vliv na angiogenézu. Angiogeneze čili novotvorba cév je proces, v němž se primitivní vaskulatura rozrůstá a remodeluje, přičemž se vytváří síť velkých a malých cév, které se mohou vzájemně propojovat a větvit. Tento proces je regulován souborem různých působků (cytokinů, integrinů, adhezních molekul, proteáz apod.). Za fyziologických podmínek jsou faktory podporující angiogenézu v dynamické rovnováze s faktory, které ji potlačují. Snížení účinnosti angiogenní aktivity má za následek poruchu hojení ran nebo pomalé hojení zlomenin, naopak zvýšená podpora novotvorby cév se může podílet na patogenezi revmatoidní artritidy, retinopatie nebo chronického zánětu. Angiogeneze hraje i významnou úlohu v růstu nádorového ložiska a tvorbě metastáz. Inhibice angiogeneze v nádoru se proto zdá být slibnou léčebnou možností některých forem  rakoviny.
     Fumagillin a některé jeho deriváty jsou účinnými inhibitory angiogeneze. Jejich vysoká účinnost a nízká toxicita z nich činí vážné kandidáty na nová protirakovinná léčiva, i když genotoxický potenciál fumagillinu byl prokázán v experimentech in vivo. Mechanismus účinku fumagillinu zřejmě spočívá v inhibici methioninaminopetidáz, proteáz které odstraňují N-terminální methionin z nově syntetizovaných proteinů. Opakovaně bylo prokázáno, že tento proces je spojen s tvorbou nádorů, s idiopatickou plicní fibrózou a dalšími patologickými procesy.
Literatura
Catalano A, Romano M, Robuffo I, Strizzi L, Procopio A. Methionine aminopeptidase-2 regulates human mesothelioma cell survival: role of Bcl-2 expression and telomerase activity.  Am J Pathol. 2001; 159(2): 721-731.
Endo H, Takenaga K, Kanno T, Satoh H, Mori S. Methionine aminopeptidase 2 is a new target for the metastasis-associated protein, S100A4. J Biol Chem. 2002; 277(29): 26396-2402.
Johny S, Merisko A, Whitman DW.  Efficacy of eleven antimicrobials against a gregarine parasite (Apicomplexa: Protozoa). Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2007; 6(1): 15.

Kass D, Bridges RS, Borczuk A, Greenberg S. Methionine aminopeptidase-2 as a selective target of myofibroblasts in pulmonary  fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007; 37(2): 193-201.
Klein C. Aspergillus fumigatus und Angiogenese. Von einer Zufallsentdeckung zum Rationalen Drug-Design. Pharm Unserer Zeit. 2007; 36(6): 450-451.
Lainer-Carr D, Brahn E. Angiogenesis inhibition as a therapeutic approach for inflammatory synovitis. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007; 3(8): 434-442.
Lee HW, Cho CS, Kang SK, Yoo YS, Shin JS, Ahn SK.  Design, synthesis, and antiangiogenic effects of a series of potent novel fumagillin analogues. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2007; 55(7): 1024-1029.
Lefkove B, Govindarajan B, Arbiser JL. Fumagillin: an anti-infective as a parent molecule for novel angiogenesis inhibitors. Expert Rev Anti Infect Ther. 2007; 5(4): 573-579.
Sagoo MS, Mehta JS, Hau S, Irion LD, Curry A, Bonshek RE, Tuft SJ. Microsporidium stromal keratitis: in vivo confocal findings. Cornea. 2007; 26(7): 870-873.
Sawanyawisuth K, Wongkham C, Pairojkul C, Saeseow OT, Riggins GJ, Araki N,
Wongkham S. Methionine aminopeptidase 2 over-expressed in cholangiocarcinoma: potential for drug target. Acta Oncol. 2007; 46(3): 378-385.
Sheen IS, Jeng KS, Jeng WJ, Jeng CJ, Wang YC, Gu SL, Tseng SY, Chu CM, Lin CH,
Chang KM. Fumagillin treatment of hepatocellular carcinoma in rats: an in vivo study of
antiangiogenesis. World J Gastroenterol. 2005; 11(6): 771-777.
Stanimirovic Z, Stevanovic J, Bajic V, Radovic I. Evaluation of genotoxic effects of fumagillin by cytogenetic tests in vivo. Mutat Res. 2007; 628(1): 1-10.