Vítejte na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
Přihlásit se nebo Registrovat Domů  ·  Prof. Patočka  ·  Student ART  ·  Student RA  ·  Student KRT  ·  Doktorand  ·  Fórum  

  Moduly
· Domů
· Archív článků
· Doporučit nás
· Články na internetu
· Fotogalerie
· Poslat článek
· Průzkumy
· Připomínky
· Soubory
· Soukromé zprávy
· Statistiky
· Témata
· Top 10
· Váš účet
· Verze pro PDA
· Vyhledávání

  Skupiny uživatelů
· Prof. Patočka
· Student ART
· Student RA
· Student KRT
· Doktorand

  Kdo je online
V tuto chvíli je 1759 návštěvník(ů) a 0 uživatel(ů) online.

Jste anonymní uživatel. Můžete se zdarma zaregistrovat zde


  Články mých kolegů: Léky proti rakovině na bázi inhibitorů Met receptoru
Publikováno: Sobota, 20.10. 2007 - 21:20:29 Od: Prof. Patocka
Doktorand

Léky proti rakovině na bázi inhibitorů Met receptoru

Petr Hanák

Podstatou rakoviny je nádorové bujení. Buňka se začne nekontrolovaně dělit a celý proces vede exponenciální řadou ke vzniku nádoru. Na úrovni molekul padá zodpovědnost za vznik rakoviny obvykle na nějakou chybu – změnu některého proteinu, který je zapojen do signalizačních kaskád regulujících buněčné dělení. Často se jedná o receptory pro určitý růstový faktor, takže původně jde o molekuly, které plní v buňce užitečné funkce související například s diferenciací tkání během embryonálního vývoje organismu, hojením ran nebo s krvetvorbou.



Přesně tak to je i v případě receptoru pro růstový faktor hepatocytů (hepatocyte growth factor, HGF). Tento receptor - tyrozinová kináza - byl pojmenován Met. Jeho jméno bylo odvozeno od methylové skupiny N-methyl-N-nitro-nitrosoguanidinu, kterážto látka použitá v pokusech vedla k jeho objevu. Vzhledem k tomu, že Met hraje roli při vytváření obávaných metastáz, je nyní jeho jméno spojováno právě s touto jeho vlastností.
Nádorové onemocnění se podle nových poznatků začíná od určitého okamžiku podobat velké řece, která na dohled od pobřeží začne vytvářet deltu a její řečiště se rozdělí do několika ramen. Podobně jeden zmutovaný kinázový receptor od určité chvíle nejenže předává chybný signál do buněčného jádra a vyvolává tak nekontrolované dělení, ale zároveň fosforylací změní některé další kinázy nebo proteiny z jejich signalizačních drah. Ty potom také začnou pracovat nekontrolovaným způsobem. Navíc se tak rozbije jemná rovnováha různých zpětnovazebných brzd, které drží celý systém regulace buněčného dělení na uzdě. V praxi se taková víceproudnost projeví jako rezistence nemoci k protinádorové léčbě.
Mezi tyrozinovými kinázami, které mohou být zodpovědné za malignitu, má Met výsadní pozici v tom nejhorším smyslu slova: ukázalo se, že u pacientů s maligně transformovanou některou jinou tyrozinovou kinázou celkem dobře zabírají léky, které například blokují jejich ligand (ligand je molekula, která se na receptor váže). Reprezentanty takových látek jsou blokátory epidermálního růstového faktoru – lék Iressa společnosti AstraZeneca nebo jiný přípravek, Tarceva od firmy Genentech. Blokováním epidermálního růstového faktoru je vyřazena i maligně transformovaná tyrozinová kináza – jeho receptor. U některých pacientů je ale jejich nemoc k těmto přípravkům rezistentní. Jsou to právě ti pacienti, u kterých byla prokázána přítomnost další kopie genu pro Met. Na druhou stranu tento poznatek poskytl poměrně jednoduché řešení. Rezistence na léčbu pomocí blokátorů epidermálního růstového faktoru jde u těchto pacientů odstranit právě přidáním inhibitorů Met.
Látky, které by měly zasáhnout proti nádorově pozměněnému Met, spadají do několika kategorií. Zkoušejí se „malé molekuly“, které se na Met váží a tím jej vyřazují. Další linií zásahu by mohly představovat protilátky proti Met ale také protilátky proti jeho ligandu – HGF. Nakonec by mělo dojít i na krátké úseky inhibitorové RNA (iRNA), která vazbou s příslušnou mRNA zabraňuje proteosyntéze Met proteinu.
Jako nejnadějnější se zatím jeví ony malé molekuly. Jejich vývoj se vydal dvěma směry. První představují malé molekuly blokující pouze Met. Druhou skupinou jsou látky, které kromě Met zasahují i další nádorově pozměněné receptorové kinázy. Mohli bychom je nazvat širokospektré – přehrazují hned několik ramen pomyslné delty, kterými postupuje rakovina v pokročilé fázi.
Firma Exelixis testuje dvě takové širokospektrální látky XL-880 a XL184. Nevýhodou širokospektrých inhibitorů je, že se na molekule Met váží do vazebného místa pro ATP. Existuje proto určitá obava z negativních vedlejších účinků. Možná i proto společnost ArQule sází na látku inhibující výhradně Met. Její preparát ARQ197 se váže na úplně jiném místě Met receptoru. Nic přitom nebrání tomu, aby tento specifický inhibitor Met byl u konkrétních typů rakoviny použit spolu s dalšími typy cytostatik a tak bylo také dosaženo efektu přehrazení všech kanálů, kterými nemoc postupuje.
Literatura:

Cohen A, Leung C. O6-methylguanine-DNA methyltransferase activity and sensitivity to N-methyl-N'-nitro-nitrosoguanidine during human T-lymphocyte differentiation. Carcinogenesis. 1986; 7(11): 1877-1879.
Huang PH, Mukasa A, Bonavia R, Flynn RA, Brewer ZE, Cavenee WK, Furnari FB, White FM.Quantitative analysis of EGFRvIII cellular signaling networks reveals a combinatorial therapeutic strategy for glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104(31):12867-12872. Jarvis LM. One pill, many uses small molecules blocking the Met receptor could have an impact on a wide range of cancers Chemical & Engineering News 2007; 85(34): 15-23 .Kimball RF. A possible mechanism for an interaction between postreplication recombination repair and base misincorporation in mutation induction by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in Haemophilus influenzae. Mutat Res. 1980; 72(3): 347-359. Learn CA, Hatzell TL, Wikstrand CJ, Archer GE, Rich JN, Friedman AH, Friedman HS, Bigner DD, Sampson JH. Resistance to tyrosine kinase inhibition by mutant epidermal growth factor receptor variant III contributes to the neoplastic phenotype of glioblastoma multiforme. Clin Cancer Res 2004; 10(9): 3216-3224.
Long IS, Han K, Li, M Shirasawa S, Sasazuki T, Johnston M, Tsao M-S. Met Receptor Overexpression and Oncogenic Ki-ras Mutation Cooperate to Enhance Tumorigenicity of Colon Cancer Cells in Vivo Molecular Cancer Research 2003; 1: 393-401.
Mukohara T, Civiello G, Davis IJ., Taffaro ML., Christensen J, Fisher E, Johnson BE, Jänne PA. Inhibition of the Met Receptor in Mesothelioma Clinical Cancer Research 2005; 11: 8122-8130.




 
 
  Přihlásit se
Přezdívka

Heslo

Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.

  Související odkazy
· Více o tématu Doktorand
· Další články od autora Prof. Patocka


Nejčtenější článek na téma Doktorand:
Léčivé účinky ibišku


  Hodnocení článku
Průměrné hodnocení: 5
Účastníků: 9

Výborný

Zvolte počet hvězdiček:

Výborný
Velmi dobré
Dobré
Povedený
Špatné


  Možnosti

 Vytisknout článek Vytisknout článek

 Poslat článek Poslat článek

Související témata

Doktorand





Odebírat naše zprávy můžete pomocí souboru backend.php nebo ultramode.txt.
Powered by Copyright © UNITED-NUKE, modified by Prof. Patočka. Všechna práva vyhrazena.
Čas potřebný ke zpracování stránky: 0.04 sekund

Hosting: SpeedWeb.cz

Administrace