Salinosporamid A: Lék z bahna Bahamských ostrovů
Jiří Patočka
Bahamské ostrovy jsou známy nejen
jako daňový a turistický ráj, ale od roku 1991 také jako místo nálezu do té
doby neznámé mořské bakterie Salinispora
tropica, objevené v hlubokomořském bahnu Karibského moře. Bakterie se od
podobných mořských bakterií (aktinomycet) liší natolik, že byla zařazena do
samostatného rodu Salinispora. Nedávno
rozluštěný genom potvrdil její výjimečné postavení mezi ostatními
aktinomycetami. Bakterie produkuje látku zvanou salinosporamid A.
V současné době probíhají její klinické testy jako účinné substance proti některým typům nádorů. Salinosporamid A patří mezi tzv. proteozomové inhibotory. Proteozom je proteinový komplex v cytosolu buněk, degradující bílkovinné molekuly, které jsou již v buňce nepotřebné. Aby proteozom věděl, které proteiny má odstranit, buňka je označí "visačkou", kterou představuje molekula zvaná ubikvitin. Proteozom pak pohltí označenou bílkovinu, kterou chemicky rozkouskuje na malé, nefunkční části. Ubikvitinová "visačka" se odpojí a ukládá do zásoby pro označování dalších nežádoucích proteinů. Proteozom tedy funguje v buňce jako jakýsi "drtič odpadků". Odstraňování nežádoucích bílkovin je velmi dokonalý, přesně řízený proces, kde není nic ponecháno náhodě. V lidské buňce může vznikat asi sto tisíc různých proteinů, z nichž každý má nějakou funkci - katalyzují chemické reakce, tvoří hormony, podílejí se na imunitní obraně a na stavbě buňky. Potřebné proteiny se musí nově syntetizovat a ty nepotřebné musí zanikat, nemá-li být buňka zavalena nepotřebným odpadem. Když tento proces selže a proteiny se neodbourávají správně, může to způsobit řadu problémů, včetně nádorového bujení. Vědecký svět byl k těmto objevům dlouho skeptický, ale studium funkce proteozomu přineslo řadu poznatků o tom jak buňka funguje a nakonec bylo v roce 2004 oceněno Nobelovou cenou. Chemické substance, které ovlivňují funkci proteozomu v buňce, začaly být intenzivně studovány jako potenciální léky. Takovou substancí je i salinosporamid A. V předklinickém výzkumu prokázal mohutný účinek proti celé řadě experimentálních nádorů a v současné době probíhající klinické testy ukazují, že by se mohl stát nadějným lékem pro některé druhy rakoviny.
Literatura
Dikic I, Crosetto N, Calatroni S, Bernasconi P. Targeting ubiquitin in cancers. Eur J Cancer. 2006;42(18):3095-3102.
Feling RH, Buchanan GO, Mincer TJ, Kauffman CA, Jensen PR, Fenical W.Salinosporamide A: a highly cytotoxic proteasome inhibitor from a novel microbial source, a marine bacterium of the new genus salinospora. Angew Chem Int Ed Engl. 2003;42(3):355-357.
Hogan PC, Corey EJ. Proteasome inhibition by a totally synthetic beta-lactam related tosalinosporamide A and omuralide. J Am Chem Soc. 2005;127(44):15386-153867.
Mulholland NP, Pattenden G, Walters IA. A concise total synthesis of salinosporamide A. Org Biomol Chem. 2006;4(15):2845-2846.
Williams PG, Buchanan GO, Feling RH, Kauffman CA, Jensen PR, Fenical W. New cytotoxic salinosporamides from the marine Actinomycete Salinispora tropica. J Org Chem. 2005;70(16):6196-6203.
