Enfumafungin:
přírodní antimykotikum a modelová látka pro nová syntetická antimykotika
Jiří
Patočka
Enfumafungin je hemiacetalový triterpenoidní saponin, který byl izolován z endofytických hub čeledi Hormonema sp. Inhibuje syntézu glukanu v buňkách a má protiplísňové účinky. Je proto zajímavý, jako potenciální antimykotikum.
Antimykotická léčba je kritickou součástí léčby invazivních mykotických onemocnění. Terapeutické možnosti jsou však dosti omezené, protože k léčbě systémových onemocnění je k dispozici pouze několik tříd léků, přičemž některé infekční kmeny jsou odolné vůči jedné nebo více třídám léků. Ideální antimykotikum by mělo inhibovat esenciální cíl specifický pro plísně či kvasinky, který není přítomen v lidských buňkách, aby se zabránilo mezidruhové toxicitě. Takovým ideálním cílem antimykoticky účinného léčiva je buněčná stěna, jejíž integrita je rozhodující pro přežití buněk. Proto jsou mezi v současnosti schválenými antifungálními léky a činidly v klinickém vývoji, léčiva zacílená na biosyntetické enzymy buněčné stěny.
Takovou látkou, která narušuje buněčnou stěnu tím, že inhibují β-1,3-glukansyntázu, jsou např. echinokandiny. Ty se doporučují jako léčba první volby u infekcí kvasinkami rodu Candida. Novější léčiva v klinickém vývoji, působící na buněčnou stěnu, zahrnují inhibitory glukansyntázy nové generace, včetně enfumafunginu (Peláez et al. 2000). Enfumafungin je specifický pro kvasinky a plísně (kromě Cryptococcus) a neinhibuje růst Bacillus subtilis. Proti testovaným druhům Candida a Aspergillus má MIC nižší než 0,5 μg/ml (Schwartz et al., 2000.
Enfumafungin se stal modelovou látkou pro syntézu podobných sloučenin s lepšími vlastnostmi pro klinické využití (Zorn a Lett, 2006; Kuhnert et al. 2018). Mnohé z nich jsou účinné i při pororálmím podání a představují tak novou nadějnou skupinu antimykotik (Apgar et al., 2015). Takovým novým, synteticky připraveným antimykotikem je Ibrexafungerp (Apgar et al., 2021).
Ibrexafungerp (BREXAFEMME®) je orálně účinné triterpenoidní antifungální léčivo vyvinuté společností SCYNEXIS, Inc. pro léčbu plísňových infekcí. Inhibice β-1,3-D glukan syntetázy ibrexafungerpem narušuje integritu buněčných stěn olísní a kvasinek. Ibrexafungerp byl nedávno schválen pro léčbu vulvovaginální kandidózy (VVC) a je to první nová třída antimykotik, která byla schválena po více než 20 letech (Lee, 2021). Prvé klinické testování prokázalo, že Ibrexafungerp má širokou fungicidní aktivitu proti Candida sp. a příznivý profil snášenlivosti (Nyirjesy et al., 2021).
Literatura
Apgar JM, Wilkening RR, Greenlee ML, Balkovec JM, Flattery AM, Abruzzo GK. Et al. Novel orally active inhibitors of β-1, 3-glucan synthesis derived from enfumafungin. Bioorg Med Chem Letters 2015; 25(24): 5813-5818.
Apgar JM, Wilkening RR, Parker Jr DL, Meng D, Wildonger KJ, Sperbeck D, et al. Ibrexafungerp: An orally active β-1, 3-glucan synthesis inhibitor. Bioorg Med Chem Letters 2021; 32: 127661.
Lee A. Ibrexafungerp: First Approval. Drugs, 2021; 81(12): 1445-1450.
Nyirjesy P, Schwebke JR, Angulo DA, Harriott IA, Azie NE, Sobel JD. Phase 2 Randomized Study of Oral Ibrexafungerp Versus Fluconazole in Vulvovaginal Candidiasis. Clin Infectious Dis. 2021; In press
Peláez F, Cabello A, Platas G, Dı´ez MT et al. The discovery of enfumafungin, a novel antifungal compound produced by an endophytic Hormonema species biological activity and taxoomy of the producing organisms. Syst Appl Microbiol 2000; 23: 333-343.
Schwartz RE, Smith SK, Onishi JC, Meinz M, Kurtz M, Giacobbe RA, et al. Isolation and structural determination of enfumafungin, a triterpene glycoside antifungal agent that is a specific inhibitor of glucan synthesis. J Am Chem Soc. 2000; 122(20), 4882-4886.
Zorn N, Lett R. A synthetic approach to enfumafungin. Tetrahedron Leters, 2006); 47(26): 4325-4330.
