Syntetické kannabinoidy na drogové scéně

Jiří Patočka, Bohumír Plucar

     Slovo „kannabinoid“ označuje každou chemickou látku, bez ohledu na strukturu nebo původ, která se v těle váže na kannabinoidní receptory a která má podobné účinky jako ty látky, které produkuje konopí. Podle zdroje produkce, kannabinoidy rozdělujeme na endokannabinoidy, fytokannabinoidy a syntetické kannabinoidy. Zatím co dříve byly jako droga zneužívány zejména fytokannabinoidy, dnes to jsou stále častěji kannabinoidy připravené nelegálně v laboratoři (Fattore et al., 2011). Protože jejich výroba je relativně snadná a počet účinných látek neskutečně velký, syntetické kannabinoidy zaplavují trh s drogami (Patočka a Kuča, 2011, 2012).

      Syntetické kanabinoidy byly původně vyvinuty jako farmakologické nástroje ke zkoumání endokanabinoidního systému, ale nyní jsou velmi zneužívány jako snadno dostupné a levné drogy. Jedná se o závažný sociální problém a problém veřejného zdraví a na celém světě. Syntetických kannabinoidů už je tak velké množství druhů a nové přibývají takovým tempem, že je velmi náročné určit, který kannabinoid byl konzumován uživateli drog, což je nezbytný krok k propojení nepříznivých zdravotních účinků s toxicitou nové látky. Situaci ještě komplikují a identifikaci často znemožňují některé specifické vlastnosti vnových druhů syntetických kannabnoidů: jejich často rychlý a rozsáhlý metabolismus a jejich obecně vysoká účinnost ve srovnání s přírodními psychoaktivními látkami v konopí jako je Δ9-tetrahydrokanabinol Situaci dále komplikuje nedostatek referenčních standardů pro hlavní metabolity v moči, potřebné pro forenzní ověření intoxikace (Diao a Huestis, 2019), zahájení trestního řízení apod.

     Syntetické kanabinoidy jsou mnohem toxičtější, některé velmi toxické, za posledních 15 let jich přibylo 670. Jsou distribuovány nejčastěji ve formě rostlinné směsi nebo hmoty imitující hašiš. Nejčastěji se kouří. Mezi riziky spojenými s jejich užíváním bývají popisovány tachykardie, nauzea, zvracení, agrese, agitovanost, sebevražedné myšlenky, úzkostné a depresivní stavy, křeče apod. Závažné dopady, jako mrtvice, záchvaty, infarkt myokardu, rozpad svalové tkáně, poškození ledvin, psychózy nebo dlouhotrvající zvracení byly méně časté. V posledních letech bylo v souvislosti se syntetickými kanabinoidy zaznamenáno několik hromadných otrav, např. v Rusku bylo v roce 2014 hlášeno více než 600 otrav včetně 15 úmrtí v průběhu dvou týdnů, rok nato byly v Polsku hlášeny stovky (více než 200 hospitalizací v průběhu jednoho týdne), a to po užití produktu s označením „Mocarz“ obsahujícího syntetické kanabinoidy. (https://zuova.cz/Home/Novinka?id=265)

     Manchester i jiná města v Británii zase řeší problém takzvané zombie drogy. Lidé po její konzumaci připomínají oživlé mrtvé. Tato droga se oficiálně jmenuje spice, na britském trhu se objevila v roce 2008 a měla být chemickou náhražkou za zakázanou marihuanu. Lidé ji mohli koupit – stejně jako další alternativy drog – legálně. Jenže uživatelé si na ni vypěstovali závislost silnější než u heroinu. Navíc je spice velmi levný a nedá se odhalit běžnými protidrogovými testy. Z těchto důvodů je velmi oblíbený mezi mladými. Droga už byla ve Velké Británii zakázána, ještě dříve ji zakázalo i Německo.  

   Ve snaze vyhnout se kontrolním opatřením dodávají výrobci na trh stále nové látky účinkem pouze zdánlivě podobné již kontrolovaným látkám. Složení, farmakologické vlastnosti a dávkování nejsou známé, tudíž rizika spojená s užitím bývají daleko vyšší. Jsou to nové látky, které ještě nejsou zakázány. V Evropské unii jsou nějakým způsobem legálně zaregistrované – třeba jako hnojivo či koupací sůl. Než je stihneme dát na seznam zakázaných látek, tak už se stihnou rozšířit. A když je dáme na seznam, tak mezitím už je nová verze syntetické látky, která míří do Evropy. Proto je také syntetických kanabinoidů tolik.  (Evropské monitorovací centrum pro drogy a drogovou závislost.)

     Syntetické kanabinoidy a katinony tvořily v roce 2011 dvě třetiny nově ohlášených psychoaktivních látek, tzv. "legálních drog" neboli "legal highs". Jedná se o látky, které byly nebo jsou distribuovány prostřednictvím smart-shopů (amsterdam- nebo head-shopů apod.) jako sběratelské předměty, suvenýry, soli do koupele nebo zemědělská hnojiva. Počátkem roku 2012 je distribuovalo také téměř 700 e-shopů na internetu. Jak na příliv nových látek reagovaly evropské státy se dočtete v právě zveřejněné Výroční zprávě o stavu drogové problematiky v Evropě, kterou vydalo EMCDDA – (Evropské monitorovací centrum pro drogy a drogovou závislost.)

      Syntetické kanabioidy mohou obsahovat směs různých agonistů kanabinoidních (CB) receptorů. Navíc primární aktivní přísada se může pravidelně měnit, a to kvůli výrobcům, kteří se snaží být napřed před zákonodárci, kteří takovéto látky zakazují. Syntetické kanabioidy se většinou prodávají jako nasprejované směsi v rostlinné drti. Vykazují vyšší afinitu ke CB1 receptoru jako delta 9-THC a proto jsou účinnější, než klasická marihuana. Existuje kolem 150-160 syntetických agonistů kanabinoidních receptorů.

Příklady označení syntetických kanabinoidů:  ADB-PINACA, AM-694, AM-2201, ARB-48, CP47-497, CP-55940, CRA13, 5F-ADBICA, 5F-AKB48, HU-210, JWH-015, JWH-018, JWH-081, JWH-122, JWH-210, JWH-250, JWH-398, MAM-2201, RCS-4, UR-144, XLR-11

    Mechanizmus účinku agonistů kanabinoidních receptorů (CB) není zcela objasněný. Věří se, že interagují se specifickými CB(kanabinoidními)receptory. CB1 receptory se nacházejí vmozku, vmíše, vperiferním nervovém systému, a také vperiferních orgánech a tkáních. CB2 receptory se nacházejí vbuňkách imunitního systému včetně leukocytů, sleziny a mandlí. CB receptory jsou receptory spřažené sG proteiny a interagují sinhibujícím Gi/o proteinem. Aktivace Gi/o zabraňuje tvorběcAMP zATP pomocí adenylylcyklázy. Agonisté CB receptorů také ovlivňují další neurotransmiterové systémy včetně acetylcholinu, dopaminu, gama-aminobutyrové kyseliny, serotoninu (5-HT), noradrenalinu, opioidních peptidů a prostaglandinů. Aktivace CB1 receptorů způsobuje psychologické a pohybové symptomy a ovlivňuje cirkulaci; je pravděpodobné, že interakce sdalšími neurotransmitery ktomu také přispívají. Role CB2 receptorů není zcela objasněna.

KAZUISTIKY

·48letý muž požil neznámé množství JWH-018 (plus etanol). Po 30 minutách-mnohonásobné generalizované záchvaty, tachykardie, hypertenze. Po 2 dnech: supraventrikulární tachykardie. Podpůrná léčba zahrnující lorazepam, intubaci, ventilaci, kardioverzi. Zotaven za 10 dnů.

·17letá žena inhalovala neznámou dávku JWH-018 (jeden "šluk zbongu"). Po 15 minutách -subjektivně hodnocena jako agresivní, poblázněná, mělavizuální halucinace, neklid, úzkost, strnulost nohou, tachykardie, hypertenze, mydriáza, mírná diaforéza, příležitostné svalové fascikulace (quadriceps), hypokalémie. Podpůrná léčba zahrnující lorazepam. Zotavena.

·23letý muž -neznámá dávka z cigarety se syntetickým kanabinoidem (detekovány BB-22, AM 2233, PB-22, 5F-PB-22, a JWH-122 (N-metylcyklohexyl) v krvi). 6 hodin po expozici látce se u něj rozvinuly generalizované tonicko-klonické záchvaty, vykouřil další syntetický kanabinoid 3 hodiny po křečích. Poté došlo k rozvoju nauzey, suchosti v ústech, zvracení a dalších křečí. Podpůrná léčba zahrnující intravenózní podání fyziologického roztoku a perorálního diazepamu. Zotaven.

 ·19 letý muž inhaloval neznámé množství JWH-018 a JWH-073. Za 1 hodinu-paranoia, bludy, amnézie, hypertenze. Léčba nebyla nutná. Zotaven.

·21letý muž inhaloval neznámoudávku JWH-018 a JWH-073. Pacient byl dezorientován, došlo ke kolapsu, na podněty neodpovídal, byly přítomné atypické pohyby dolních končetin. Následně došlo k rozvoji hypertenze, bradykardie, hypoventilace, deprese CNS, zvýšené hladině laktátu a kreatinkinázy, hyperglykémie, agitaci. Léčba byla podpůrná, zahrnovala zajištění DC, intubaci, sedaci, i.v. podávání tekutin, podání haloperidolu. Pacient se zotavil za 24 hodin.

·32letý muž inhaloval neznámé množství syntetických kanabinoidů. Kombinace s s alkoholem. Nalezen v bezvědomí, provedena resuscitace, zemřel.

Zdroj: https://www.mzcr.cz/wp-content/uploads/wepub/16029/34832/Synteticke%20kanabinoidy%20-%20doporu%C4%8Den%C3%AD%20TIS%20VFN.PDF

     Syntetické kanabinoidy dnes představují nejpočetnější skupinu drog detekovaných v rámci systému včasného varování EU. Celkem bylo Úřadu OSN pro drogy a kriminalitu nahlášeno v letech 2008 až 2018 celkem nových 190 látek. Tyto syntetické kannabinoidy jsou nabízeny na internetu v širokém sortimentu jako „bylinné kuřácké směsi“ nebo „bylinné kadidlo“ pod značkami jako „Spice“ nebo „K2“ (Mustata  et al., 2009) nebo nověji pro použití v elektronických cigaretách (Angerer et al., 2019; Dukes et al., 2020). Velmi často jsou namíchány do přírodních bylinných směsí, s cílem napodobit euforický účinek konopí. Aby prodejci obešli právní předpisy, výrobky jsou označovány jako „není určeno k lidské spotřebě“.

     Právní postavení těchto výrobků, obsahujících syntetické kannabinoidy, se v jednotlivých zemích liší a mnoho vládních institucí v současné době prosazuje jejich kontrolu a stále doplňuje seznam zakázaných látek o nové substance. Vzhledem k rychlosti, s jakou se nové kannabinoidy objevují na trhu, seznam kontrolovaných drog vyžaduje neustálou aktualizaci (Karila et al., 2016).     

     V posledních letech jsou na celém světě syntetické kannabinoidy stále častěji spojovány s úmrtími a akutními intoxikacemi (Giorgetti et al., 2020; Kourouni  et al., 2020; Morrow et al., 2020) a navzdory řadě nových opatření, zavedených v této oblasti, představují „horkou“ výzvu pro současné modely protidrogové politiky (Alves et al., 2020). Tyto syntetické látky jsou mnohem účinnější než přírodní konopí a působí jako plní agonisté na kanabinoidních receptorech (Debruyne et al., 2015; Bovens  et al., 2017; Armenian et al., 2018; Al-Matrouk et al., 2019). Spolu s vysokou účinností, vykazují některé druhy také dlouhý poločas eliminace, což může vést k prodlouženému psychoaktivnímu účinku (Seely et al., 2012). Syntetické kannabinoidy stojí v pozadí mnoha dopravních přestupků a dopravních havárií a mnoha trestných činů. Kde to skončí? (Bukke et al., 2021; Tai et al., 2021).

Literatura

Al-Matrouk A, Alqallaf M, Al-Shemmeri A, BoJbarah H. Identification of synthetic cannabinoids that were seized, consumed, or associated with deaths in Kuwait in 2018 using GC-MS and LC-MS-MS analysis. Forensic Sci Int. 2019; 303: 109960. doi:10.1016/j.forsciint.2019.109960

Alves VL, Gonçalves JL, Aguiar J, Teixeira HM, Câmara JS. The synthetic cannabinoids phenomenon: from structure to toxicological properties. A review. Crit Rev Toxicol. 2020; 50(5): 359-382.

Angerer V, Franz F, Moosmann B, Bisel P, Auwärter V. 5F-Cumyl-PINACA in 'e-liquids' for electronic cigarettes: comprehensive characterization of a new type of synthetic cannabinoid in a trendy product including investigations on the in vitro and in vivo phase I metabolism of 5F-Cumyl-PINACA and its non-fluorinated analog Cumyl-PINACA. Forensic Toxicol. 2019; 37(1): 186-196. doi:10.1007/s11419-018-0451-8

Armenian P, Darracq M, Gevorkyan J, Clark S, Kaye B, Brandehoff NP. Intoxication from the novel synthetic cannabinoids AB-PINACA and ADB-PINACA: A case series and review of the literature. Neuropharmacology. 2018; 134(Pt A):82-91. doi:10.1016/j.neuropharm.2017.10.017

Bovens M, Bissig C, Staeheli SN, Poetzsch M, Pfeiffer B, Kraemer T. Structural characterization of the new synthetic cannabinoids CUMYL-PINACA, 5F-CUMYL-PINACA, CUMYL-4CN-BINACA, 5F-CUMYL-P7AICA and CUMYL-4CN-B7AICA. Forensic Sci Int. 2017; 281: 98-105. doi:10.1016/j.forsciint.2017.10.020

Bukke VN, Archana M, Villani R, Serviddio G, Cassano T. Pharmacological and Toxicological Effects of Phytocannabinoids and Recreational Synthetic Cannabinoids: Increasing Risk of Public Health. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14(10): 965. doi: 10.3390/ph14100965.

Debruyne D, Le Boisselier R. Emerging drugs of abuse: current perspectives on synthetic cannabinoids. Subst Abuse Rehabil. 2015; 6: 113-129. Published 2015 Oct 20. doi:10.2147/SAR.S73586

Diao X, Huestis MA. New Synthetic Cannabinoids Metabolism and Strategies to Best Identify Optimal Marker Metabolites. Front Chem. 2019; 7: 109. doi: 10.3389/fchem.2019.00109.

Dukes AJ, Fowler JP, Lallai V, Pushkin AN, Fowler CD. Adolescent Cannabinoid and Nicotine Exposure Differentially Alters Adult Nicotine Self-Administration in Males and Females. Nicotine Tob Res. 2020;22(8):1364-1373. doi:10.1093/ntr/ntaa084

Fattore L, Fratta W. Beyond THC: The New Generation of Cannabinoid Designer Drugs. Front Behav Neurosci. 2011; 5: 60.  doi:10.3389/fnbeh.2011.00060

Giorgetti A, Busardò FP, Tittarelli R, Auwärter V, Giorgetti R. Post-Mortem Toxicology: A Systematic Review of Death Cases Involving Synthetic Cannabinoid Receptor Agonists. Front Psychiatry. 2020; 11: 464. doi:10.3389/fpsyt.2020.00464

Karila L, Benyamina A, Blecha L, Cottencin O, Billieux J. The Synthetic Cannabinoids Phenomenon. Curr Pharm Des. 2016; 22(42): 6420-6425. doi:10.2174/1381612822666160919093450

Kourouni I, Mourad B, Khouli H, Shapiro JM, Mathew JP. Critical Illness Secondary to Synthetic Cannabinoid Ingestion. JAMA Netw Open. 2020; 3(7): e208516.  doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8516

Morrow PL, Stables S, Kesha K, et al. An outbreak of deaths associated with AMB-FUBINACA in Auckland NZ. EClinicalMedicine. 2020;25:100460. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100460

Mustata C, Torrens M, Pardo R, Pérez C. Psychonaut Web Mapping Group, Farré M. Spice drugs: los cannabinoides como nuevas drogas de diseño [Spice drugs: cannabinoids as a new designer drugs]. Adicciones. 2009; 21(3): 181-186.

Patočka J, Kuča K. Na drogovou scénu přicházejí nové syntetické kannabinoidy. Kontakt 2012; 34(3): 368-377.

Patočka J, Kuča K. Syntetické knnabinoidy a „spice drugs“. Psychiatrie 2011; 15(3): 140-144.

Seely KA, Lapoint J, Moran JH, Fattore L. Spice drugs are more than harmless herbal blends: a review of the pharmacology and toxicology of synthetic cannabinoids. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012;39(2):234-243. doi:10.1016/j.pnpbp.2012.04.017

Tai H, Swartz MD, Marsden D, Perry CL. The Future of Substance Abuse Now: Relationships among Adolescent Use of Vaping Devices, Marijuana, and Synthetic Cannabinoids. Subst Use Misuse. 2021; 56(2): 192-204. doi: 10.1080/10826084.2020.1849305.