Diazepinomycin:
cytotoxin mořského pláštěnce Didemnum proliferum
Jiří
Patočka
Diazepinomycin je biologicky aktivní metabolit mořského pláštěnce Didemnum proliferum z řádu Micromonospora sp. (Charan et al., 2004). Z biosyntetického hlediska představuje diazepinomycin „hybridní“ molekulu složenou ze tří odlišných molekul: benzochinonu, antranilátu a farnesyl difosfáu, z nichž každý je syntetizován samostatně. Látka je zajímavým příkladem konvergence tří různých metabolických drah za vzniku jedné konkrétní molekuly.
Pláštěnci rodu Didemnum jsou zdrojem mnoha biologicky aktivních molekul (Youssef et al,, 2020), z nichž mnohé vykazují silnou protinádorovou aktivitu u HeLa buněk již při pikomolárních koncentracích (da Silva Oliveira et al., 2017) a řadu dalších s širokým farmakologickým rozsahem. Takovou látkou je právě alkaloid diazepinomycin, který vykazuje antimikrobiální aktivitu proti některým grampozitivním bakteriím.
Diazepinomycin je také silný inhibitor signální dráhy RAS/RAF/MAPK s potenciální antineoplastickou aktivitou. Diazepinomycin se váže na kinázu Ras a inhibuje ji, čímž brání fosforylaci a aktivaci proteinů odvozených od signální transdukční dráhy Ras, včetně serin/threonin kinázy RAF (BRAF) a extracelulárních signálně regulovaných kináz 1 a 2 (ERK1 a ERK-2), které hrají klíčovou roli v regulaci buněčného růstu a přežití. Diazepinomycin se také selektivně váže na periferní benzodiazepinový receptor (BZRP), který je vysoce exprimovaný v některých rakovinných buňkách, čímž indukuje zastavení buněčného cyklu a apoptózu v buňkách exprimujících BZRP. Kromě toho je diazepinomycin schopen procházet hematoencefalickou bariérou a dosáhnout tak terapeutických koncentrací v mozku (Mason et al., 2012).
Literatura
da Silva Oliveira, F.A.; Michonneau, F.; da Cruz Lotufo, T.M. Molecular phylogeny of Didemnidae (Ascidiacea: Tunicata). Zool. J. Linn. Soc. 2017, 180, 603–612
Charan RD, Schligmann G, Janso J, Bernan V, Feng X, Carter GT. Diazepinomicin, a New Antimicrobial Alkaloid from a Marine Micromonospora sp. J Nat Prod 2004; 67(8): 1431–1433. doi.org/10.1021/np040042r
Mason WP, Belanger K, Nicholas G, Vallières I, Mathieu D, Kavan P, Desjardins A, Omuro A, Reymond D. A phase II study of the Ras-MAPK signaling pathway inhibitor TLN-4601 in patients with glioblastoma at first progression. J Neurooncol. 2012 Apr;107(2):343-9. doi: 10.1007/s11060-011-0747-6. Epub 2011 Nov 3. PMID: 22048878.
Anonym. Secondary Metabolites of the Genus Didemnum: A Comprehensive Review of Chemical Diversity and Pharmacological Properties. Available from: https://www.researchgate.net/publication/342126534_Secondary_Metabolites_of_the_Genus_Didemnum_A_Comprehensive_Review_of_Chemical_Diversity_and_Pharmacological_Properties [accessed Jun 24 2021].
Youssef D, Akmagthali H, Shaala LA, Schmidt EW. Secondary Metabolites of the Genus Didemnum: A Comprehensive Review of Chemical Diversity and Pharmacological Properties. Marine Drugs 2020; 18(6): 307
