Elesclomol a
Menkesova choroba
Jiří Patočka
Elesclomol (bis[2-methyl-2-(phenylthioxomethyl)hydrazide)je syntetická látka poprvé připravená v Shinogi BioResearch v Lexingtonu (USA). Elesclomol indukuje oxidační stres tím, že vyvolává hromadění reaktivních forem kyslíku v rakovinných buňkách (Kirshner et al., 2008). Ke svému fungování vyžaduje aktivní kovový iont. Nejúčinnější je jeho komplex s Cu++ (Yadav et al., 2013). Elesclomol indukuje reakci rakovinotvorných buněk na oxidační stres indukcí proteinu 70 tepelného šoku (Hsp70), čímž indukuje apoptózu a zvyšuje aktivitu určitých protirakovinných činidel, jako je paclitaxel (O'Day et al., 2013)
Elesclomol se jako lék rakoviny osvědčil u řady malignit, zejména pro léčbu metastatického melanomu (Qu et al., 2010), ale zdá se, že zajímavější úlohu by mohl sehrát jako lék na léčbu sice vzácných, ale dosud neléčitelných poruch metabolismu mědi (Gohil, 2021). Závažný nedostatek mědi vede k mnoha patologiím, včetně zhoršené tvorby energie způsobené dysfunkcí cytochrom c oxidázy v mitochondriích. Molekula elesclomolu se schopností vázat měď dopraví tento kov do mitochondrií a zvýší hladiny cytochrom c oxidázy v mozku. Prostřednictvím tohoto mechanismu zabrání elesclomol škodlivým neurodegenerativním změnám a pomáhá tak zlepšit Menkesovu chorobu, což je dědičná infantilní a smrtelná porucha z nedostatku mědi, která je charakterizována progresivními neurologickými poruchami a která končí smrtí, obvykle do 3 let věku (Soma et al., 2018).
Literatura
Gohil VM. Repurposing elesclomol, an investigational drug for the treatment of copper metabolism disorders. Expert Opinion Investigat Drugs 2021; 30: 1-4. doi.org/10.1080/13543784.2021.1840550
Kirshner JR, He S, Balasubramanyam V, Kepros J, Yang CY, Zhang M, Du Z, Barsoum J, Bertin J. Elesclomol induces cancer cell apoptosis through oxidative stress. Mol Cancer Therap. 2008; 7 (8): 2319–2327. doi:10.1158/1535-7163.
O'Day SJ, Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Kefford R, Grob JJ, Mortier L, Robert C, Schachter J, Testori A, Mackiewicz J, Friedlander P, Garbe C, Ugurel S, Collichio F, Guo W, Lufkin J, Bahcall S, Vukovic V, Hauschild A. Final results of phase III SYMMETRY study: Randomized, double-blind trial of elesclomol plus paclitaxel versus paclitaxel alone as treatment for chemotherapy-naive patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 3013; 31(9): 1211-1218. doi.org/10.1200/JCO.2012.44.5585
Qu Y, Wang J, Sim MS. et al. Elesclomol, counteracted by Akt survival signaling, enhances the apoptotic effect of chemotherapy drugs in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2010; 121, 311–321. https://doi.org/10.1007/s10549-009-0470-6
Soma S, Latimer AJ, Chun H, Vicary AC, Timbalia SA, Boulet A, Rahn JJ, Chan SSL, Leary SC, Kim BE, Gitlin JD, Gohil VM. Elesclomol restores mitochondrial function in genetic models of copper deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115(32): 8161-8166. doi: 10.1073/pnas.1806296115.
Yadav AA, Patel D, Wu X, Hasinoff BB Molecular mechanisms of the biological activity of the anticancer drug elesclomol and its complexes with Cu(II), Ni(II) and Pt(II). J Inorg Biochem. 2013; 126: 1–6. doi:10.1016/j.jinorgbio.2013.04.013.
