Psammaplyseny:
Neuroprotektivní metabolity mořské houby
Jiří
Patočka
Psammaplyseny A a B jsou biologicky aktivní metabolity mořské houby rodu Psammaplysilla sp. z oblasti Indickém oceánu (Schroeder et al., 2005). Tyto přírodní látky mořského původu, stejně jako psammaplyseny C a D izolované z mořské houby rodu Psammoclemma sp. (Buchanan et al., 2007), tvoří samostatnou skupinu pseudosymetrických derivátů dibromtyrosinu zajímavých biologických vlastností. Tyto látky fungují jako neuroprotektivní faktory a v buňce působí na systémy regulující rychlost jejího stárnutí a jsou zodpovědné za délku jejího života (Georgiades a Clardy, 2005).
I když molekulární mechanismy neuroprotektivního účinku psammaplysenů nejsou dosud detailně prozkoumány, je zřejmé, že působí v oblasti faktorů transkripce FOXO, které jsou fylogeneticky konzervovanými regulátory dlouhověkosti (Greer a Brunet, 2005). Stárnutí představuje klíčový rizikový faktor pro nemoci spojené s věkem, jako je rakovina a kardiovaskulární a neurodegenerativní poruchy. Lidská dlouhověkost a zdravé stárnutí jsou komplexní fenotypy ovlivňované jak environmentálními, tak genetickými faktory. Četné studie posledních let odhalily, že důležitými determinanty stárnutí a dlouhověkosti jsou tzv. faktory transkripce FOXO (Forkhead box O). Proteiny FOXO představují podskupinu transkripčních faktorů konzervovaných od Caenorhabditis elegans až po savce, které působí jako klíčové regulátory dlouhověkosti.
Genomy bezobratlých mají jeden gen FOXO, zatímco savci mají čtyři FOXO geny: FOXO1, FOXO3, FOXO4 a FOXO6. U savců se tato podskupina podílí na širokém spektru rozhodujících buněčných procesů, které regulují odolnost proti stresu, metabolismus, zástavu buněčného cyklu a apoptózu. Jejich úloha v určování dlouhověkosti je složitá a není dosud plně objasněna. S dlouhověkostí u člověka je spojen zejména genotyp FOXO3A (Willcox et al., 2008) a mimo jiné je také významným mediátorem cytotoxických účinků cisplatiny v buňkách rakoviny tlustého střeva (Fernández de Mattos et al., 2008).
Látky jako jsou psammaplyseny by mohly být užitečné v terapii nádorových onemocnění (Obrador-Hevia et al., 2012) a neurodegenerativních onemocnění (Berry et al., 2009; Mojsilovic-Petrovic et al., 2009; Boccitto et al., 2012).
Literatura
Berry E, Hardt JL, Clardy J, Lurain JR, Kim JJ. Induction of apoptosis in endometrial cancer cells by psammaplysene A involves FOXO1. Gynecol Oncol. 2009; 112(2): 331-336.
Boccitto M, Lee N, Sakamoto S, Spruce LA, Handa H, Clardy J, Seeholzer SH, Kalb RG. The Neuroprotective Marine Compound Psammaplysene A Binds the RNA-Binding Protein HNRNPK. Mar Drugs. 2017; 15(8). pii: E246.
Buchanan MS, Carroll AR, Addepalli R, Avery VM, Hooper JN, Quinn RJ. Psammaplysenes C and D, cytotoxic alkaloids from Psammoclemma sp. J Nat Prod. 2007; 70(11): 1827-1829.
Fernández de Mattos S, Villalonga P, Clardy J, Lam EW. FOXO3a mediates the cytotoxic effects of cisplatin in colon cancer cells. Mol Cancer Ther. 2008; 7(10): 3237-3246.
Georgiades SN, Clardy J. Total synthesis of psammaplysenes A and B, naturally occurring inhibitors of FOXO1a nuclear export. Org Lett. 2005; 7(19): 4091-4094.
Greer EL, Brunet A. FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor suppression. Oncogene, 2005; 24(50): 7410.
Mojsilovic-Petrovic J, Nedelsky N, Boccitto M, Mano I, Georgiades SN, Zhou W, Liu Y, Neve RL, Taylor JP, Driscoll M, Clardy J, Merry D, Kalb RG. FOXO3a is broadly neuroprotective in vitro and in vivo against insults implicated in motor neuron diseases. J Neurosci. 2009; 29(25): 8236-8247.
Obrador-Hevia A, Serra-Sitjar M, Rodríguez J, Villalonga P, Fernández de Mattos S. The tumour suppressor FOXO3 is a key regulator of mantle cell lymphoma proliferation and survival. Br J Haematol. 2012; 156(3): 334-345.
Schroeder FC, Kau TR, Silver PA, Clardy J. The psammaplysenes, specific inhibitors of FOXO1a nuclear export. J Nat Prod. 2005; 68(4): 574-576.
Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Curb JD. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proc Nat Acad Sci. 2008; 105(37): 13987-13992.
