Meridin
a ascididemin: stabilizátory G-kvadruplexů a inhibitory telomerázy
Jiří
Patočka
Základním a nejznámějším typem sekundární struktury nukleových kyselin jsou šroubovice a vlásenky. Existují však i další typy sekundární struktury nukleových kyselin, mezi které patří G-kvadruplexy, které se vyskytují v DNA i RNA v oblastech bohatých na purinovou bázi guanin. Spojením čtyř guaninových bází tzv. Hoogstenovým párováním vznikne planární G-kvartet. Každý guanin v tomto G-kvartetu je akceptorem a donorem dvou vodíkových vazeb. Uspořádáním několika takových G-kvartetů nad sebou vznikne G-kvadruplex. Struktura G-kvadruplexu je stabilizována pomocí jednomocných kationtů, nejčastěji K+ (Kwok a Merrick, 2017).
G-kvadruplexy DNA a RNA jsou studovány jako možné cíle pro léčbu zhoubných nádorových onemocnění. Současná léčba s sebou stále nese mnoho komplikací a vedlejších účinků a jedním z největších problémů je neselektivní působení a negativní účinek na normální zdravé buňky. G-kvadruplexy jsou typem sekundární struktury nukleových kyselin vyskytující se zejména v promotorové oblasti genů nebo na koncích chromosomů v oblastech zvaných telomery (Onel et al., 2016). Existuje představa, že pomocí vhodného ligandu, který by stabilizoval pouze určitý typ G-kvadruplexu, by mohlo být dosaženo úspěšné a selektivní léčby nádorových onemocnění (Hubálková, 2015). Takovými ligandy jsou také meridin a ascidemin, kterým je věnován tento článek.
Meridin a ascididemin jsou dva strukturálně blízké pyridoakridiny mořského původu (viz též
http://toxicology.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=997) a jsou součástí početné skupiny mořských alkaloidů s 11H-pyrido [4,3,2-mn] akridinovým skeletem, které tvoří jednu z největších chemických rodin mořských alkaloidů (Marshall et al., 2009). Meridin byl izolován ze žahavce
Amphicarpa meridian (Cao et al., 2017) a ascidemin z nespecifikovaného pláštěnce
Didemnum sp. (Palanisamy et al., 2017). Meridin byl také nalezen jako jeden ze sekundárních metabolitů mořských hub
Corticium sp. (McCarthy et al., 1992; Longley et al., 1993).
Meridin vykazuje cytotoxicitu (Angel de la Fuente et al., 2001) a protinádorovou aktivitu, podobně jako některé jeho synteticky připravené analogy a deriváty (Delfourne et al., 2001; Delfourne a Bastide, 2003; Delfourne et al., 2004). Cytotoxicita meridinu je vysvětlována jeho schopností interagovat s DNA pomocí unterkalace a inhibovat telomerázy (Guittat et al., 2005). Podobně jako meridin, také ascididemin, který je hlavní toxickou látkou středozemního pláštěnce Cystodytes dellechiajei , je cytotoxický a má protinádorovou aktivitu (Bonnard et al., 1995). Protinádorově účinné jsou i některé synteticky připravené deriváty a analogy ascidideminu (Delfourne et al., 2002; Delfourne a Bastide, 2003).
Ascididemin inhibuje topoizomerázu II a indukuje štěpení DNA zprostředkované topoizomerázou II. Buňky na něž působí ascididemin indukují proteiny související s kyslíkovým stresem, což mimo jiné zahrnuje produkci reaktivních forem kyslíku jako mechanismus cytotoxicity pro tyto molekuly (Matsumoto et al., 2003). Novější výzkumy ukázaly, že ascididemin (0,5-20 mikroM) indukuje mitochondriální dráhu, která vyžaduje aktivaci iniciační kaspázy-2. Ascidideminem vyvolaná apoptóza je nezávislá na CD95, ale vyžaduje mitochondriální dysfunkci. Bylo prokázáno, že aktivace kaspázy-2 předchází aktivaci kaspázy-8, -9 a -3 (Dirsch et al., 2004). Ascididemin byl již připraven synteticky (Petersen et al., 2012), podobně jako některé jeho deriváty (Yin et al., 2014).
Literatura
Angel de la Fuente J, Jesús Martín M, del Mar Blanco M, Pascual-Alfonso E, Avendaño C, Carlos Menéndez J. A C-ring regioisomer of the marine alkaloid meridine exhibits selective in vitro cytotoxicity for solid tumours. Bioorg Med Chem. 2001; 9(7): 1807-1814.
Bonnard I, Bontemps N, Lahmy S, Banaigs B, Combaut G, Francisco C, Colson P, Houssier C, Waring MJ, Bailly C. Binding to DNA and cytotoxic evaluation of ascididemin, the major alkaloid from the Mediterranean ascidian Cystodytes dellechiajei. Anticancer Drug Des. 1995; 10(4): 333-346.
Cao MH, Green NJ, Xu SZ. Application of the aza-Diels–Alder reaction in the synthesis of natural products. Org Biomol Chem. 2017; 15(15): 3105-3129.
Delfourne E, Bastide J. Marine pyridoacridine alkaloids and synthetic analogues as antitumor agents. Med Res Rev. 2003; 23(2): 234-252.
Delfourne E, Darro F, Bontemps-Subielos N, Decaestecker C, Bastide J, Frydman A, Kiss R. Synthesis and characterization of the antitumor activities of analogues of meridine, a marine pyridoacridine alkaloid. J Med Chem. 2001; 44(20): 3275-3282.
Delfourne E, Darro F, Portefaix P, Galaup C, Bayssade S, Bouteillé A, Le Corre L, Bastide J, Collignon F, Lesur B, Frydman A, Kiss R. Synthesis and in vitro antitumor activity of novel ring D analogues of the marine pyridoacridine ascididemin: structure-activity relationship. J Med Chem. 2002; 45(17): 3765-3771.
Delfourne E, Kiss R, Le Corre L, Dujols F, Bastide J, Collignon F, Lesur B, Frydman A, Darro F. Synthesis and in vitro antitumor activity of ring C and D-substituted phenanthrolin-7-one derivatives, analogues of the marine pyridoacridine alkaloids ascididemin and meridine. Bioorg Med Chem. 2004; 12(15): 3987-3994.
Dirsch VM, Kirschke SO, Estermeier M, Steffan B, Vollmar AM. Apoptosis signaling triggered by the marine alkaloid ascididemin is routed via caspase-2 and JNK to mitochondria. Oncogene. 2004; 23(8): 1586-1593.
Guittat L, De Cian A, Rosu F, Gabelica V, De Pauw E, Delfourne E, Mergny JL. Ascididemin and meridine stabilise G-quadruplexes and inhibit telomerase in vitro. Biochim Biophys Acta. 2005; 1724(3): 375-384.
Hubálková P. G-kvadruplexy v oblasti lidských telomer a jejich terapeutický potenciál. Chem Listy, 2015; 109: 918-922.
Kwok CK, Merrick CJ. G-Quadruplexes: Prediction, Characterization, and Biological Application. Trends Biotechnol. 2017 Jul 26. pii: S0167-7799(17)30161-0.
Longley RE, McConnell OJ, Essich E, Harmody D. Evaluation of marine sponge metabolites for cytotoxicity and signal transduction activity. J Nat Prod. 1993; 56(6): 915-920.
Marshall KM, Andjelic CD, Tasdemir D, Concepción GP, Ireland CM, Barrows LR. Deoxyamphimedine, a pyridoacridine alkaloid, damages DNA via the production of reactive oxygen species. Mar Drugs. 2009; 7(2): 196-209.
Matsumoto SS, Biggs J, Copp BR, Holden JA, Barrows LR. Mechanism of ascididemin-induced cytotoxicity. Chem Res Toxicol. 2003; 16(2): 113-122.
McCarthy PJ, Pitts TP, Gunawardana GP, Kelly-Borges M, Pomponi SA. Antifungal activity of meridine, a natural product from the marine sponge Corticium sp. J Nat Prod. 1992; 55(11): 1664-1668.
Onel B, Agrawal P, Carver M, Brown R, Hurley L, Yang D. (2016). A novel G-quadruplex formed in the PDGFR-β promoter that is selectively targeted by a small molecule to repress transcription. Cancer Research, 2016; 76(14 Supplement): 3089-3089.
Palanisamy SK, Rajendran NM, Marino A. Natural Products Diversity of Marine Ascidians (Tunicates; Ascidiacea) and Successful Drugs in Clinical Development. Natural Prod Bioprospect. 2017; 1-111.
Petersen IN, Crestey F, Kristensen JL. Total synthesis of ascididemin via anionic cascade ring closure. Chem Commun (Camb). 2012; 48(72): 9092-9094.
Yin H, Shan N, Wang S, Yao ZJ. Total synthesis of ascididemin-type alkaloids using alkyne building blocks. J Org Chem. 2014; 79(20): 9748-9753.
